Castleman病诊治进展

2021年4月16日-18日,中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组成立后的首次会议——中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会(暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会)在四川成都顺利召开。

4月17日,中国医学科学院北京协和医院李剑教授围绕“Castleman病的诊治进展和新药突破”专题进行了相关报告。医学界血液频道整理了本次报道的精彩内容,以飨读者。

Castleman病分型介绍

Castleman病(CD)是一种罕见的淋巴性增生疾病,2018年被纳入国家卫生健康委员会《第一批罕见病目录》。这种疾病的发病机制还不清楚。目前普遍认为这是一种慢性高炎症性疾病,跟体内IL-6水平升高相关。

根据淋巴结受累区域的不同,可将Castleman病分为单中心型Castleman病(UCD)和多中心型Castleman病(MCD)。UCD仅累及单个淋巴结区域,全身症状反应较轻,预后较好;MCD累及多个淋巴结区域,多有全身症状,预后较差。根据病因和临床特点,MCD进一步分为HHV-8相关MCD、POEMS相关MCD和特发性多中心Castleman病(iMCD)。

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图1 CD分型及各亚型病理学表现

iMCD的发病机制和临床表现

目前,iMCD的病因尚不明确,对于iMCD的发病机制存在三种假说,分别是自身免疫/自身炎症假说、副肿瘤综合征假说、病原体假说。但无论其病因为何,细胞因子和趋化因子风暴始终是导致iMCD发生后续临床改变和组织病理学特征的途径之一。

流行病学调查显示,MCD患者约占CD患者23%,MCD患者中33%~58%为iMCD。以美国发病率数据估算,中国每年iMCD新增病例大约为4600~5477例。

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图2 Castleman病的流行病学数据

iMCD临床表现多样,存在常见的体征改变和实验室检查异常:

几乎所有iMCD患者都会出现高炎症症状(如盗汗、体重减轻、虚弱、疲劳、肝脾肿大、血细胞减少和器官功能障碍)和皮肤症状(如皮疹、天疱疮)。MCD患者的实验室检查通常表现出高炎症指标[高C反应蛋白(CRP)、高血沉(ESR)、高IL-6、高血小板、高纤维蛋白原和高IgG]和器官损害(贫血、低白蛋白血症、肾功能不全和高胆红素)的特点。

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图3 iMCD的临床症状

根据临床表现可将患者进行危险分层——重症和非重症,根据危险度分层确定不同的治疗方案。

满足2条及以上标准即为重症患者:

1.ECOG评分>2分;
2.肾功能不全;
3.全身浮肿/多浆膜腔积液/低蛋白血症;
4.贫血,Hb≤8g/dl;
5.肺部累及,间质性肺炎。

由于iMCD病理特征与多种疾病存在交叉,因此对iMCD的精准诊断面临较大挑战。目前,iMCD的诊断主要依赖于淋巴结活检,结合实验室检查和患者临床症状进一步判断。临床上常需要与感染相关性疾病、自身免疫性/自身炎症性疾病、恶性/淋巴增生性疾病等多种疾病进行鉴别诊断。

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图4 iMCD与多种疾病重叠

抗IL-6抗体(司妥昔单抗)
治疗iMCD的机制和相关研究

李剑教授指出,目前CD的治疗根据分型来制定治疗策略,比如UCD主要以局部治疗为主,包括手术切除和局部放疗;MCD以全身的联合化疗。目前,用于治疗iMCD的药物包括司妥昔单抗、化疗、糖皮质激素治疗以及放疗。iMCD的化疗主要采用以下方案:

R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)
CVAD(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松)
CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)
VDT-ACE-R(硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷、利妥昔单抗)
含依托泊苷/环磷酰胺的方案。

临床观察发现,iMCD传统化疗复发率较高,且不良反应明显。进一步研究显示,抗IL-6抗体——司妥昔单抗(Siltuximab)治疗iMCD有着较高的持续肿瘤缓解率,同时安全性良好,已经成为美国国立综合癌症网络(NCCN)、Castleman疾病合作网络(CDCN)、中国罕见病指南等国内外公认的iMCD的一线治疗药物。国际的CD协作组推荐司妥昔单抗联合糖皮质激素治疗各种类型的MCD,国内部分中心也参与了国际多中心的司妥昔单抗对照安慰剂的RCT研究。该研究中,使用司妥昔单抗18周后,患者持久缓解率约为34%,而安慰剂组缓解率为0%。基于该研究,司妥昔单抗在欧美国家已批准用于MCD的一线治疗。

另一项司妥昔单抗的长期随访研究LTSE显示,随访时间6年,患者使用司妥昔单抗无耐药和安全性问题,耐受性良好。中位治疗时间5.5年,有62%的病人治疗时间超过5年、数据显示如果治疗有效,并能持续治疗,疾病控制率可高达97%,6年生存率是100%。“这说明司妥昔单抗的疗效是长期持久的,而且是不耐药的。而且实验室炎症指标能够持续保持在正常水平。”李剑教授补充道。

一项国内的回顾性研究入组了74例HIV/HHV-8阴性CD患者,加上CDCN提供的22例和美国国立卫生研究院(NIH)提供的51例治疗数据,分别纳入了司妥昔单抗单药组、含美罗华化疗组、化疗含激素组。结果显示含美罗华化疗组整体缓解率为69%,化疗或者单纯激素组68%,而司妥昔单抗单药组整体疗效是最好的,缓解率达到了76%。

MCD本质是一种慢性炎症反应,治疗上应从淋巴瘤治疗模式转变成慢性炎症性疾病的治疗模式,实现多药联合的免疫治疗。治疗的主要目标不应局限于控制淋巴结的肿大,更应强调控制炎症反应,维持CRP、ESR等炎症指标长期维持正常水平。

司妥昔单抗适用人群和展望

司妥昔单抗适用人群是HHV-8阴性或HHV-8阴性的iMCD患者,治疗iMCD的推荐剂量为11mg/kg,每3周一次静脉输注,每次输注时间大于1h,直至治疗失败。该药即将登录中国市场,但早期的费用不菲,哪些患者是应用司妥昔单抗获益更大的人群?对此,李剑教授表示:“根据现有的小规模预测模型分析,具有炎症综合征(CRP、ESR明显升高、HGB明显降低,IgG明显升高)的iMCD患者,可能是获益最明显的人群。”

作为CCDN第一任组长,李教授强调:“通过成立全国性的疾病登记系统,希望能够收集全国各地的病例数据,以期对中国Castleman病的数据和现状进行摸底研究;其次,病例库的建立也有利于协同全国各中心进行相关前瞻性干预研究。CCDN的成立将联合众多专家共同推动中国CD疾病诊疗的发展,规范化CD的诊断和治疗,深入探索其发病机制,并探寻出新的治疗方案,真正地提高CD患者整体的诊断率以及治疗疗效,从而显著提高中国CD患者的整体生存。”

小结:
1.CD是一类淋巴结增生性疾病,临床表现多样,与多种疾病存在重叠,以致诊断困难;
2.IL-6在iMCD的发病机制及临床症状中起到关键作用。司妥昔单抗是一种IL-6拮抗剂,作为iMCD的一线治疗药物,即将登录中国;
3.司妥昔单抗用于治疗iMCD,提高了国内罕见病药物可及性,综合优势显著:

  • 临床疗效佳:18周持续肿瘤和症状缓解率为34%;
  • 1周期快速降低实验室各项指标;
  • 有助于减轻患者疲劳症状,改善患者生理/心理健康。
  • 6年疾病控制率高达97%,生存率100%,安全性与安慰剂相当。

4.多项国际指南和共识推荐司妥昔单抗作为治疗iMCD的首选方案。