AAV载体基因治疗具有癌症风险

在血友病患者的临床试验中，注射了携带有治疗基因的AAV病毒的血友病患者（该患者年龄较大，并且患有肝病，增加了罹患癌症的风险。25年前，这位患者还感染了乙型和丙型肝炎病毒）已经患上了肝癌。2020年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）已暂停相关的临床试验，研究背后的荷兰公司uniQure正在调查该病毒本身是否引起了癌症。

在2021年3月份，uniQure公司的结论是，在临床试验中，广泛用于基因治疗的AAV病毒不太可能在血友病患者中引起肝癌。uniQure对患者肿瘤细胞的测试显示，AAV仅插入了细胞的一小部分（0.027％），而当插入时，它就落在了随机分散的斑点中。如果AAV触发了单个细胞的生长失控，那么病毒DNA就会在许多肿瘤细胞的相同部位出现。该患者的肿瘤细胞中还存在一些已知的癌症突变，以及包括长期乙型和丙型肝炎感染在内的肝癌危险因素。

另外，在2021年2月16日，当两个参加实验的人患上了白血病样癌症之后，蓝鸟生物公司已经停止了对有前景的基因疗法治疗镰状细胞病的临床研究。蓝鸟生物公司目前正在调查其用于传递治疗性基因的病毒是否引起了癌症，这使人们对这种方法的风险重新产生了担忧。同时，蓝鸟生物公司也停止了在欧洲销售使用相同慢病毒载体治疗血液疾病β地中海贫血的批准疗法。该公司股价今天暴跌了38％（折合人民币74亿）（点击阅读）。在2021年2月25日，蓝鸟生物公司披露了其中的原因：病毒载体插入在VAMP4中，在癌症中没有已知的作用。此外，测试显示，插入VAMP4的DNA不会打开或关闭何附近的基因。另外，蓝鸟生物公司表示该患者的白血病细胞在某些已知的白血病基因中具有突变和其他变化，表明这些变化（在白血病中很常见）是导致癌症的原因（点击阅读）。

基因治疗研究人员长期以来一直期待着一个令人不安的消息：在血友病患者的临床试验中，注射了携带有治疗基因的AAV病毒的血友病患者已经患上了肝癌。美国食品药品监督管理局（FDA）已暂停相关的临床试验，研究背后的荷兰公司uniQure现在正在调查该病毒本身是否引起了癌症。

针对各种形式的凝血障碍血友病的基因疗法一直是该领域的最新成功案例之一。UniQure的B型血友病治疗似乎是有效的治疗方法，在其最新研究中，54例患者中，有52例在6个月后不再需要注射IX因子。

但是在2020年12月份，uniQure透露，作为对其正在进行的对试验参与者的腹部超声检查发现，2019年10月治疗的一名患者出现肝脏肿块，促使FDA暂停了该公司的三项血友病试验。这一消息使uniQure股票以及其他从事AAV基因治疗的公司的股票暴跌。

不过，仍然有理由相信该病毒并未引起癌症。uniQure指出，该患者年龄较大，并且患有肝病，增加了罹患癌症的风险。25年前，这位患者还感染了乙型和丙型肝炎病毒。这些病毒的慢性感染与80％的肝细胞癌病例有关。但是FDA和其他人对此表示关注，因为AAV载体在小鼠研究中已经产生了癌症。

AAV递送的DNA通常在细胞核中形成一个自由漂浮的环。但是对新生小鼠的研究表明，AAV有时可以将其DNA片段整合到受体的染色体中，并引起肝癌。2019年，研究人员报告说，几只接受过AAV血友病治疗的狗的染色体明显带有外源DNA，显然触发了细胞的快速生长。

为了了解是否发生了这种情况，uniQure首先需要通过活检确认肿瘤是否癌变，然后分析细胞样本的基因组变化。费城儿童医院的Denise Sabatino说。

该公司希望在未来几个月内完成这些研究。Lillicrap说，如果将AAV与癌症联系起来，这可能会引起癌症对使用高剂量AAV进行其他基因治疗的担忧，特别是对于已经患有肝损伤的老年患者。

该患者的肿瘤细胞中还存在一些已知的癌症突变，以及包括长期乙型和丙型肝炎感染在内的肝癌危险因素。费城儿童医院血友病基因治疗研究人员Denise Sabatino说，这一发现“支持AAV整合事件不太可能导致肝肿瘤的结论”。“这对这个领域来说是个好消息。”

参考消息：

https://www.sciencemag.org/news/2021/03/experimental-gene-therapy-hemophilia-probably-did-not-cause-patient-s-liver-tumor
https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=3890956&lang=en-GB&companycode=nl-qure&v=ticker
https://www.sciencemag.org/news/2020/12/liver-tumor-gene-therapy-recipient-raises-concerns-about-virus-widely-used-treatment