乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,全球每年新发病例约226万例,占所有女性新发癌症总数的24.5%。尽管化疗及靶向治疗等多种治疗方式提高了乳腺癌的治愈率、延长了乳腺癌患者的总生存期,但由于上皮间质样转变、肿瘤干细胞等多种肿瘤生物学特征,部分患者仍易复发、转移。抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADCs)是一类由单克隆抗体经由连接子与细胞毒类药物相连接而组成的新型抗肿瘤药物。ADCs单克隆抗体能靶向肿瘤细胞,然后被肿瘤细胞通过胞吞作用方式吞饮至细胞内,经溶酶体消化后释放细胞毒类药物至细胞浆进而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。在乳腺癌治疗的ADCs中,最常见的单克隆抗体靶点为人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)。在ADCs中,一分子单克隆抗体所能携带细胞毒性药物的个数称为药物抗体比率(drug-antibody ratio,DAR)。由于药物治疗的个体差异性、靶向性、毒性和DAR等多方面原因,偶联式药物较单体式药物治疗乳腺癌的疗效更佳。本文就ADCs在乳腺癌治疗的应用进展作一综述。

01 以HER-2为靶点的ADCs药物

1.1 甲基奥瑞他汀类偶联物

1.1.1 RC48-ADC RC48-ADC为靶向HER-2的单克隆抗体经由连接子与甲基奥瑞他汀结合的ADCs,甲基奥瑞他汀通过抑制微管蛋白聚合使分裂细胞停滞于G2/M期或凋亡。RC48-ADC的DAR约为4。C001 CANCER和C003 CANCER分别是RC48-ADC的HER-2阳性晚期乳腺癌的Ⅰ期和Ⅰb期临床研究(ClinicalTrials.gov,NCT 02881138和NCT 03052634)。C001 CANCER共纳入24例患者进行剂量爬坡研究,C003 CANCER纳入46例患者进行剂量拓展研究。研究结果显示,C001 CANCER未达最大耐受剂量(maximum tolerable dose,MTD),当RC48-ADC药物剂量强度≥1.5 mg/kg时,两项研究的整体客观缓解率(ORR)为34.4% (22/64),中位无进展生存期(median progress-free survival,mPFS)为6.2个月;RC48-ADC 3级以上治疗相关不良事件(treatment related adverse events,TRAEs)主要为血液学毒性和乏力(41.4%,n=29);严重不良事件(serious adverse event,SAE)发生率为5.7%(n=4)。

1.1.2 XMT-1522 XMT-1522的单克隆抗体部分为抗HER-2的HT-19单克隆抗体,HT-19不与曲妥珠单抗及帕妥珠单抗竞争表位结合。XMT-1522依托Dolaflexin技术平台使HT-19单克隆抗体与细胞毒药物奥瑞他汀类似物结合,DAR高达12。临床前的体内外实验表明XMT-1522对HER-2高表达和低表达的乳腺癌细胞均有效。XMT-1522的Ⅰ期剂量爬坡临床研究结果显示,在可评估病灶的18例患者中,入组患者为HER-2表达(IHC≥1+)的乳腺癌、胃癌及非小细胞肺癌患者,当XMT-1522药物剂量强度<16 mg/m2时,为25%(3/12);当药物剂量强度≥16 mg/m2时,疾病控制率(DCR)为83%(5/6)。2018年7月,XMT-1522的Ⅰ期临床研究(ClinicalTrials.gov,NCT 02952729)因可能的相关死亡事件暂停,2018年9月恢复研究。

1.1.3 A166 A166由曲妥珠单抗偶联甲基奥瑞他汀F衍生物组成。2020年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)公布的Ⅰ期剂量爬坡临床研究显示,在纳入的19例HER-2表达或扩增的实体瘤(乳腺癌、结直肠癌和胃癌)患者中,当A166药物剂量强度为3.6 mg/kg和4.8 mg/kg 时,在可评价治疗疗效的6例患者中观察到2例部分缓解(PR),3例疾病稳定(SD);在不良事件方面,≥3级中性粒细胞减少、贫血、低钠血症和低磷血症各1例;2例因2级角膜上皮变性退出研究。

1.1.4 ALT-P7 ALT-P7(HM2/MMAE)的抗体偶联细胞毒药物部分也是甲基奥瑞他汀。2020年ASCO会议报道了ALT-P7的Ⅰ期剂量爬坡临床试验结果,共入组27例HER-2阳性晚期乳腺癌患者,中位既往治疗线数为6线,在可评价疗效的22例患者中,首次评价的DCR为77.3%(17/22),药物剂量强度为2.4~4.8 mg/kg时,mPFS为6.2个月,最常见的3/4级TRAEs为中性粒细胞减少(n=4);当药物剂量为4.8 mg/kg时,3例患者出现剂量限制性毒性(dose limited toxicity,DLT),而剂量为4.2 mg/kg时未观察到DLT,目前正在进行剂量为4.5 mg/kg的安全性评估。

1.2 非甲基奥瑞他汀类偶联物

1.2.1 曲妥珠单抗-美坦新偶联物 曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine,T-DM1)是一种由曲妥珠单抗经由连接子与微管抑制剂美坦新连接的ADCs 。EMILIA Ⅲ期临床试验共招募991例HER-2阳性晚期乳腺癌患者随机分配至T-DM1组和拉帕替尼联合卡培他滨组,结果显示,T-DM1组的mPFS和中位总生存期(median overall survival,mOS)均较拉帕替尼联合卡培他滨组延长(mPFS:9.6个月vs 6.4个月,HR=0.65,P<0.001;mOS:30.9个月vs 25.1个月,HR=0.68,P<0.001),ORR也明显提高(43.6% vs 30.8%,P<0.001),且3~4级TRAEs发生率降低(41% vs 57%)。TH3RESA Ⅲ期临床研究纳入602例HER-2阳性晚期乳腺癌患者随机分配至TDM-1组和医师选择治疗方案组,结果显示T-DM1组mPFS、mOS均优于医师选择治疗方案组(mPFS:6.2个月vs 3.3个月,HR=0.528,P<0.0001; mOS:22.7个月vs 15.8个月,HR=0.68,P=0.0007)。基于上述多项临床试验的研究结果,T-DM1于2013年获FDA批准上市应用于HER-2阳性晚期乳腺癌患者。

在HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗阶段,KATHERINE Ⅲ期临床研究结果显示,HER-2阳性早期乳腺癌患者接受曲妥珠单抗联合紫杉类药物新辅助治疗而术后未达完全病理缓解(pathologic complete response,pCR),辅助治疗应用T-DM1对比曲妥珠单抗,3年无浸润性癌生存率提高(88.3% vs 77.0%,HR=0.50,P<0.001),远处复发率降低(10.5% vs 15.9%)。而在HER-2阳性晚期乳腺癌研究中,MARIANNE Ⅲ期临床研究对比了一线T-DM1+/-帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合紫杉类(HT)方案的疗效,结果显示含T-DM1一线治疗方案的mPFS及mOS均未显示优势。KRISTINE Ⅲ期临床研究对比曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗与T-DM1+帕妥珠单抗新辅助治疗HER-2阳性乳腺癌的疗效,结果显示双靶联合化疗组的pCR率显著高于T-DM1+帕妥珠单抗组(55.7% vs 44.4%,P=0.016),但3年无浸润性癌生存率未见明显差异。

1.2.2 曲妥珠单抗-德鲁替康 曲妥珠单抗-德鲁替康(trastuzumab deruxtecan,DS-8201)是由抗HER-2的IgG1单抗经由四肽连接子与拓扑异构酶-Ⅰ抑制剂相连接的ADCs,拓扑异构酶-Ⅰ抑制剂通过结合和稳定拓扑异构酶Ⅰ-DNA切割复合物诱导双链DNA断裂和凋亡。DS-8201的DAR高达8,T-DM1的DAR仅为3~4。DS-8201不仅可以直接杀死靶细胞,还可通过旁观者效应发挥抗肿瘤功效。一项DS-8201治疗HER-2阳性乳腺癌的Ⅰ期临床试验入组111例患者(中位既往治疗线数为7线),ORR为59.5%,DCR高达93.7%,mPFS高达22.1个月(95%CI:未达到,范围:0.8~27.9个月)。在一项DS-8201的Ⅱ期临床研究中,入组184例HER-2阳性晚期乳腺癌患者(中位既往治疗线数为6线),ORR为60.9%,mPFS为16.4个月。值得注意的是,一项综合分析纳入7项含多癌种(包括乳腺癌)的DS-8201治疗临床研究安全性数据(448例),结果显示9.8%的患者发生间质性肺疾病,且2.2%的患者表现为3级或以上。DS-8201在HER-2低表达晚期乳腺癌的Ⅰb期临床研究结果显示,入组的54例患者(HER-2 IHC 2+/ISH- 或IHC 1+,中位既往治疗线数为7.5线)中,ORR为37%(20/54,95% CI:24.3%~51.3%),mPFS为11.1个月,mOS为29.4个月。

1.2.3 曲妥珠单抗-多卡马嗪 曲妥珠单抗-多卡马嗪(trastuzumab duocarmazine,SYD985)由曲妥珠单抗通过可断裂的二肽与倍癌霉素类似物相连接,平均DAR为2.8。倍癌霉素是一类DNA烷化剂,可破坏DNA结构而诱导细胞死亡。SYD985在细胞外可发生断裂而释放细胞毒药物成分至微环境中。临床前研究结果显示,相较T-DM1,SYD985的抗肿瘤效果更佳,且SYD985可通过旁观者效应对HER-2低表达的细胞株产生细胞毒性。一项SYD985的Ⅰ期剂量爬坡研究显示,当SYD985药物浓度升至2.4 mg/kg时,1例受试者出现致死性肺炎,因此肺炎被认为是SYD985的剂量限制性毒性;在34例可测量病灶的患者中,11例患者达PR,其中包括10例乳腺癌患者,且均出现在SYD985药物剂量强度≥1.2 mg/kg剂量组,因此在SYD985的剂量扩展队列研究中,SYD985的推荐剂量为1.2 mg/kg。在SYD985剂量扩展临床研究中,纳入的48例具有可评价病灶的HER-2阳性晚期乳腺癌患者中,ORR为33%,mPFS为7.6 个月。而在32例HR阳性的HER-2低表达组和15例HR阴性的HER-2低表达组中,两组的ORR分别为28%和40%,mPFS分别为4.1个月和4.9个月。目前针对HER-2阳性乳腺癌患者的SYD985Ⅲ期临床试验TULIP(ClinicalTrials.gov,NCT 03262935)正在开展中。
1.2.4 MM-302 MM-302是抗HER-2单克隆抗体与脂质体阿霉素偶联的ADCs药物。Ⅰ期临床研究结果显示,纳入的69例HER-2阳性晚期乳腺癌中,当MM-302 药物剂量≥30 mg/m2时,ORR为13%,mPFS为7.4个月。但在Ⅱ期HERMIONE临床研究中,HER-2阳性晚期乳腺癌患者被随机分至MM-302+曲妥珠单抗组和医师选择化疗方案+曲妥珠单抗组,结果未发现临床获益而终止试验(ClinicalTrials.gov,NCT 02213744)。

1.2.5 MEDI4276 MEDI4276是一种双特异性抗体ADC,可结合HER-2细胞外结构域的39S-Fv和曲妥珠单抗scFv两个不同表位,较单药曲妥珠单抗更能抑制癌细胞增殖。双表位结合还可导致受体迅速内化和溶酶体降解。然而,MEDI4276的Ⅰ期剂量递增临床试验显示,纳入的43例HER-2阳性晚期乳腺癌及胃癌患者中,达完全缓解(CR)的乳腺癌患者仅1例,PR 1例,SD 12例,且不良反应较重。
1.2.6 ARX788 ARX788由抗HER-2单克隆抗体与AS269相连接,DAR为2。2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)报道了该药物的Ⅰ期临床研究结果,纳入的45例HER-2阳性转移性乳腺癌患者均未观察到DLT或治疗相关SAE,血液学毒性及肝毒性也少见,较常见的不良事件为眼毒性和肺毒性;42例可评价病灶患者ORR为31% (13/42) ,其中在1.3 mg/kg,Q3W队列中的ORR为42% (5/12)。

02 以TROP-2为靶点的ADCs药物

滋养层细胞表面抗原(trophoblast cell surface antigen-2,TROP-2)是多种上皮类癌中过表达的跨膜糖蛋白,其过表达与患者预后差相关。针对该靶点的ADCs研发日渐增多。其中,IMMU-132 (sacituzumab govitecan)是由靶向抗TROP-2的人源化IgG1抗体偶联伊立替康衍生物SN-38而组成的ADC,DAR约为7.6。临床前研究表明,抗TROP-2抗体具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(antibody dependent cell mediated cytotoxicity,ADCC)。一项关于IMMU-132的研究结果显示,纳入的69例晚期三阴性乳腺癌患者(既往治疗中位线数为5线)中,ORR为30%,CBR(CR+PR+SD≥6个月)为46%,mPFS为6.0个月,mOS为16.6个月。而另一项IMMU-132的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示,入组的108例晚期三阴性乳腺癌患者(中位既往治疗线数为3线)中,ORR为33.3%,mPFS和mOS分别为5.5个月和13.0个月;3级及以上不良事件发生率≥10%。ASCENT是IMMU-132的一项Ⅲ期临床研究,对比了IMMU-132和医师选择治疗方案在≥2线治疗失败的转移性三阴性乳腺癌的疗效,结果显示,IMMU-132组(n=235)的mPFS和mOS均较医师选择治疗方案组(n=233)延长(mPFS:5.6个月vs 1.7 个月,HR=0.41,P<0.0001; mOS:12.1个月vs 6.7个月,HR=0.48,P<0.0001),且患者对IMMU-132的耐受性良好,表明IMMU-132疗效显著,基于此,该试验提前终止。

03 ADCs联合免疫治疗

临床前研究结果表明ADCs可以改善免疫检查点抑制剂的应答。KATE2临床试验是首个探索ADC联合免疫治疗的随机、双盲Ⅱ期临床研究。该试验纳入了202例HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗失败患者并随机分至T-DM1联合阿特珠单抗组和T-DM1联合安慰剂组,两组的mPFS分别为8.2个月、6.8个月(HR=0.82,P=0.33)。亚组分析结果显示,在PD-L1阳性的亚组人群中,两组的mPFS分别为8.5个月、4.1个月(HR=0.60,P=0.099)。毒副作用方面,T-DM1联合阿特珠单抗组、T-DM1联合安慰剂组严重不良事件发生率分别为33%、19%。这项临床试验结果提示,T-DM1联合阿特珠单抗在HER-2阳性晚期乳腺癌患者中mPFS并未获益,且与更高的TRAES发生率相关,但在PD-L1阳性且HER-2阳性的晚期乳腺癌患者中,未来尚待更大样本量的高免疫原性亚组数据分析。

04 ADCs联合TKI药物治疗

双靶联合抗HER-2治疗也可能为乳腺癌患者带来生存获益。目前,ADCs联合酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)的双靶治疗模式正在探索中。一项关于TKI图卡替尼联合T-DM1的Ⅰb期临床研究共纳入57例HER-2阳性晚期乳腺癌患者(中位既往抗HER-2治疗线数为2线),在接受图卡替尼(最大耐受剂量300 mg,2次/日)的50例患者中,不良事件多为1~2级,3级及以上不良事件包括血小板减少症(14%,n=7)和转氨酶升高(12%,n=6),mPFS为8.2个月。

05 ADCs联合PI3K抑制剂

PI3K信号通路激活在抗HER-2治疗耐药机制中发挥重要作用。目前,多项ADCs联合PI3K抑制剂的临床试验正在进行中。一项Ⅰ期临床试验探索PI3K抑制剂Alpelisib联合T-DM1在曲妥珠单抗及紫杉类药物耐药的HER-2阳性晚期乳腺癌患者中的安全性及有效性,两药联合的剂量限制性毒性为斑丘疹,Alpelisib的最大耐受剂量为250 mg/d,参加临床试验的17例患者(中位既往治疗线数为3线)中有14例可评价治疗疗效,ORR为43%,CBR为71%,mPFS为8.1个月;既往接受T-DM1治疗进展的10例患者,也观察到了30%的ORR和60%的CBR。

06 小结

综上所述,ADCs是单克隆抗体与细胞毒药物的偶联药物。目前,T-DM1、DS-8201和IMMU-132已获FDA批准上市用于治疗乳腺癌,其他ADCs的研发也在不断进行。ADCs联合TKI的双靶抗HER-2治疗以及ADCs联合免疫检查点抑制剂、PI3K抑制剂等两药联合的治疗模式也在积极探索中。然而,ADC也存在亟待解决的问题,如部分ADCs的不良反应较化疗药物严重,还有一些在其单克隆抗体部分与癌细胞受体结合前已经释放细胞毒药物到血液中等。探索ADCs预后预测的有效生物标志物,寻找乳腺癌患者中潜在的ADCs治疗获益者等,也都是未来临床应用中的重要研究方向。

标签: 乳腺癌, ADCs

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