为进一步提高我国淋巴细胞疾病的整体诊疗水平,第六届上海国际淋巴肿瘤高峰论坛暨第二届血液转化和创新论坛于2021年6月25日至27日在上海召开。

在本次大会上,吉林大学白求恩第一医院白鸥教授分享了中国CD30阳性淋巴瘤靶向治疗优化患者结局的实践经验,干货满满,医学界血液频道特此整理。

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组起源于胸腺后成熟T细胞或NK细胞,形态改变呈高度异质性的非霍奇金淋巴瘤。PTCL大多侵袭性强,恶性程度高,预后差。在美国,约5%的非霍奇金淋巴瘤(NHL)为PTCL;而在我国,PTCL在NHL的比例高达21.4%。但遗憾的是,对于PTCL,目前尚无标准治疗推荐。

CD30抗体联合治疗或将为PTCL带来疗效新突破

PTCLs亚型主要包括系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS),其他亚型还包括结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型(ENKTL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)、原发皮肤CD8阳性侵袭性、嗜表皮细胞毒T细胞淋巴瘤、乳房假体相关ALCL等等。目前,PTCL-NOS、NKTCL、AITL和ALCL是临床研究中比较关注的四种亚型,共占所有PTCL亚型的72%。

CD30是一种位于激活淋巴细胞上的膜蛋白受体,属于肿瘤坏死因子受体超家族中的一员。抗体偶联药物(ADC)维布妥昔单抗(BV)可通过与肿瘤细胞表面CD30结合,利用细胞内吞作用将抗体偶联(MMAE)转移至溶酶体,然后溶酶体酶降解释放MMAE,从而抑制微管形成,阻滞G2/M期,促进细胞凋亡。

同时,BV还具有旁观者效应,MMAE利用膜渗透性对周围细胞发挥细胞毒作用。但相关研究数据表明,BV的肿瘤杀伤作用与肿瘤细胞CD30表达量并非绝对相关,具体关联仍有待进一步临床研究证实。

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图1 BV作用机制图

在2020 ASH大会上提到,过去PTCL主要采取CHOP方案或CHOP样方案(CHOEP、ICE、DA-EPOCH)等以含蒽环类化疗药物为主的方案进行治疗。一项来自全球22个中心的大规模研究,回顾分析了1990-2002年期间纳入的1314例初治PTCL患者,数据显示,85%接受含蒽环类化疗方案的患者完全缓解(CR)率较低,5年总体生存期(OS)不足50%,整体预后相对较差。

白鸥教授表示:“由于PTCL的临床预后差,故目前更倾向于使用靶向治疗药物,包括CD30单抗如BV,CD52单抗、叶酸代谢抑制物、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAic)罗米地辛、贝沙罗汀以及国内生产的西达本胺等。

进一步研究发现,CD30阳性PTCL患者可从CD30单抗BV治疗中显著获益。研究发现,经BV治疗后,患者客观缓解率(ORR)可高达86%,CR率接近60%。因此,目前美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐CD30阳性PTCL患者的一、二线治疗中,在化疗的基础上联合BV进行治疗。总的来说,联合CD30抗体可显著改善CD30阳性PTCL的临床预后。”

关键性临床研究证实BV疗效及安全性

ECHELON-2是一项随机、对照、双盲、全球III期临床研究,旨在对比环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(CHOP)方案,评估BV联合环磷酰胺、阿霉素和泼尼松方案(A+CHP)治疗初治CD30阳性PTCL患者的疗效和安全性。这也是首个对比CHOP方案OS获益的前瞻性临床研究。

该研究共入组了452例患者,患者进行随机分组后分别接受6-8个疗程的CHOP方案治疗和A+CHP方案治疗。结果发现,A+CHP组较CHOP组,患者的疾病进展风险降低了29%(中位随访36.2月),死亡风险降低了34%(中位随访42.1月)。

2020年美国血液学会年会(ASH 2020)上更新的ECHELON-2研究5年随访结果显示,A+CHP组整体获益始终优于CHOP组:CHOP组中位生存时间为20.8个月(95%CI:12.60%-47.57%),A+CHP组中位时间为48.20个月(95%CI:35.15%-不可评估)。不良事件(AE)方面,两组AE的发生率和严重程度均相似,两组治疗相关性发热粒细胞减少两组发生率相似,A+CHP组为18%,CHOP组为15%,提示该方案具有良好的耐受性和可控的安全性。

2020 NCCN指南推荐PTCL一线治疗方案针对不同亚型淋巴瘤有所差异,而BV+CHP是ALCL和表达CD30的其他亚型T细胞淋巴瘤的优选方案。

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图2 2020 NCCN指南推荐PTCL一线治疗方案

SALCL关键II期研究是目前最大规模的前瞻性临床研究,共纳入58例复发/难治性(R/R) ALCL患者,其中ALK阳性ALCL16例,ALK阴性ALCL42例。这个研究的基线水平具有良好的总结特殊性,人群既针对ALK阳性与ALK阴性,包括一线治疗原发难治和R/R患者,同时也包括了既往对任何治疗无应答、既往化疗次数多以及既往放疗和造血干细胞移植(ASCT)后出现疾病进展的患者。

结果显示,中位随访71.4个月时,5年随访总体ORR达86%;CR率达到57%;PR率为29%;PFS为14.3月。相比较于ASCT人群(PFS 5.9月),BV组在延长PFS方面具有显著优势。BV最严重的AE是神经毒性,5年的随访中,91%的患者停用BV后症状缓解,61%的患者可完全克服神经毒性的不良反应,安全性良好。

以上研究结果说明,BV单药治疗安全有效,ALK阳性ALCL患者与ALK阴性ALCL患者的治疗结局相似,具体可在ORR(88% vs. 81%)、CR(69% vs. 52%)、PFS(25.5月 vs. 20月)的数据对比中看出。随访71.4个月时,两组的5年PFS率为39%,5年OS率为60%。

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图3 BV单药治疗ALK阳性ALCL与ALK阴性ALCL疗效对比

中国患者BV疗效数据分享

此次会议上,白鸥教授分享了吉林大学白求恩第一医院应用BV治疗CD30阳性淋巴瘤患者的典型病例,以下为患者诊疗经过:

一位老年男性CD30阳性ALCL患者,先后予CHOPE方案4疗程,PET/CT评估示CR。时隔半年,左侧颈部淋巴结进行性肿大,评估示疾病复发,予2个疗程Gemox(吉西他滨1000mg/m2、奥沙利铂 100mg/m2 d1)方案,颈部淋巴结未明显缩小,PET/CT评估示病情稳定(SD)。而后应用CHP+BV方案,治疗第3天,肿物明显缩小,2疗程后肿物基本消失,后因经济原因未再治疗,长期口服西达本胺维持治疗。目前该患者仍长期在门诊随访,生活与常人无异。

另外,白鸥教授介绍了吉林大学白求恩第一医院21例CD30阳性淋巴瘤患者的治疗概况,包括ALCL、ATCL和NK-T等类型,发病年龄28-77岁之间,应用3-6疗程的BV+CHP方案后,基本达到了CR,疗效显著。

白鸥教授总结:

  • 基于以上研究数据,NCCN指南推荐一线到二线的CD30阳性淋巴瘤患者在化疗的基础上联合BV治疗。
  • 临床实践经验也显示了BV治疗CD30阳性PTCL具有明确的安全性和疗效。
  • PTCL在中国发生率相对高,采用传统化疗方案治疗效果不理想,患者预后较差,目前临床研究仍在探索更佳方案。

标签: 淋巴瘤, CD30

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