几乎所有接受雄激素受体(AR)信号抑制剂(ARSI)治疗的前列腺癌男性都会通过多种机制产生耐药性,包括 AR 通路的激活,AR 基因结构改变、AR 剪接变体(AR-V)的表达或 AR 依赖性和谱系可塑性的丧失。了解这些 de novo 获得的 ARSI 耐药机制对于优化治疗至关重要。

材料和方法:一种新型液体活检技术用于从循环肿瘤细胞(CTC)中收集 mRNA,以测量 AR-V、AR 靶标和神经内分泌前列腺癌标志物的表达。机构审查委员会批准的前瞻性队列(N = 99)用于确定基因表达模式。两项针对去势抵抗性前列腺癌男性 ARSI 的前瞻性多中心 II 期临床试验(ClinicalTrials.gov:NCT01942837 [enzalutamide,N = 21] 和 NCT02025010 [abiraterone,N = 27])被用于进一步验证这些发现。

结果:CTC 转录本的分层聚类确定了两个不同的聚类。聚类 2(C2)表现出 AR 调节基因的表达增加,并与较差的总生存期相关(中位 8.6 个月 vs 22.4 个月;P< 0.01;HR = 3.45 [95%CI:1.9 - 6.14])。

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(图源:参考文献)

在多变量分析中,C2 是独立于其他临床病理变量的预后。在考虑 C2 时,AR-V 状态并不显著。在汇总的多中心 II 期试验中进一步验证后,C2 与较差的总生存期(15.2 个月 vs 未达到;P< 0.01;HR = 8.43 [95%CI:2.74 - 25.92])、前列腺特异性抗原无进展生存期(3.6 个月 vs 12 个月;P<0.01; HR = 4.64 [95%CI:1.53 - 14.11]),影像学无进展生存期(2.7 个月 vs 40.6 个月;P< 0.01;HR = 4.64 [95%CI:1.82 - 17.41])。

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(图源:参考文献)

结论:我们证明,从液体活检获得的 CTC 中可检测到的转录谱可以作为 AR-V7 以外的转移性前列腺癌患者的独立预后标志物,并可用于识别多种 ARSI 耐药机制的出现。目前正在其他前瞻性试验中对此进行进一步研究。

标签: 前列腺癌

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