PD-1抑制剂相关肝功能损伤

肿瘤患者发生肝功能损伤是免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的严重并发症之一，亦称免疫性肝炎。ICIs能够解除肿瘤细胞对T细胞的抑制，增强T细胞的抗肿瘤活性，也能异常增强自身正常的免疫反应，引起T细胞对一些正常细胞进行攻击，而导致自体免疫性不良反应，称为免疫相关的不良反应（ irAEs），肝功能损伤就是自体免疫细胞对肝脏正常细胞产生攻击所引起，而被称为免疫性肝炎。目前认为，可能的免疫相关不良反应的发生机制是：增加T细胞对肿瘤和正常组织抗原的活性、增加已存在的自身抗体水平、增加炎症细胞因子水平、CTLA-4与抗CTLA-4抗体结合而增强的炎症反应等。

因使用PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂药物的不同、治疗肿瘤疾病种类的不同、肿瘤患者基础疾病背景状态不同、同步联合应用药物的不同等因素，相关肝损伤发生率会有所差异。ICIs所致肝毒性的发生率范围在1%~17%，大多为4~10%。CTLA-4抑制剂所致肝毒性的发生率更高。联合使用两种免疫药物（例如CTLA-4和PD-1/PD-L1）的患者更容易发生肝毒性。ICIs所致肝毒性的中位发作时间大约用ICIs后的6-14周，具体时间与肿瘤类型及使用的药物类型有关。需要说明的是，只通过出现时间来鉴别是否为ICIs所致肝毒性的发生不可靠。ICIs所致肝毒性的发生预测因子的研究较少。进行ICIs治疗时，需密切监视ICIs所致肝毒性的发生。

伴随着ICIs治疗出现肝功能异常的原因很多，需要明确诊断。常用的检查手段包括病毒血清学检测、影像学检查及肝活检。在接受ICIs前对患者进行全血细胞学检查、肝功能检查、病毒性肝炎检测等基线检查。结合以下临床资料进行判断：询问患者饮酒状况，是否具有病毒性肝炎及非酒精脂肪肝，既往使用的药物，以及以往是否有自身免疫性疾病；由于患者通常无典型症状，多在血液学检查中发现肝功能异常，因此，强调增加检查肝功能的频次；若出现严重肝损伤的征兆，例如扑翼样震颤、腹水等，应当进行深入评估。强调使用Child分级标准对肝硬化患者进行治疗监测，Child分级的变化应作为严重的不良事件来处理。

ICIs致肝毒性1级的患者可继续接受ICIs治疗，但需每周检测肝功能。2级及以上的患者则接受足剂量中效糖皮质激素治疗。对于3、4级患者，除了接受糖皮质激素治疗外，可能还需接受一定剂量的免疫抑制剂治疗，并考虑永久停用ICIs。在3、4级患者肝功能恢复后，是否继续接受ICIs治疗的临床价值目前不能确定。多数患者经过治疗，能够逆转ICIs所致的肝毒性且预后良好。存在肝硬化的患者应谨慎使用ICIs治疗。