从窄治疗窗药物奥沙利铂应用谈起，关注药品质量及临床不等效问题
9月19日-26日，2020 CSCO学术年会隆重召开，肿瘤领域专家共聚云端，探讨肿瘤治疗药物相关进展。其中，肿瘤治疗药物的用药质量与安全也成为与会专家关注的重点。近日，我们有幸邀请到中山大学肿瘤防治中心李苏教授与上海市第六人民医院陈志东教授接受本报采访，请他们针对窄治疗指数药物尤其是奥沙利铂的一致性评价及临床不等效相关问题展开深入思考与探讨。
健康中国2030规划纲要的提出，使我国医药行业进入快速发展期，抗肿瘤药物的生产能力和研发水平不断提升。在全面医改大背景下，如何提高药品质量、降低药品成本成为改革的重中之重。因此，制药行业亟需建立更为可靠的仿制药一致性评价标准，保障仿制药品与原研药品在质量与疗效方面一致，这也是《国家药品安全“十二五”规划》中的一项药品质量要求。
但在仿制药一致性评价过程中，如何对窄治疗指数药物（narrow therapeutic index drugs，NTIDs）进行药效一致性评价，如何解决仿制药临床不等效的情况等仍是棘手问题。这些问题事关临床安全用药，值得关注。
窄治疗指数药物一致性评价需谨慎
美国食品药品监督管理局（FDA）对于NTIDs定义为：药物剂量或血药浓度的微小变化可导致剂量和血药浓度依赖性的严重治疗失败或不良反应。严重反应表现为持续、不可逆或危及生命的不良反应，可以导致住院、致残或死亡。
在美国，NTIDs因质量问题召回率明显高于总体情况，其中仿制抗肿瘤药物Ⅰ级召回远高于原研抗肿瘤药物。因此，在2010年, FDA 召开了专家咨询委员会，专家认为，将NTIDs的生物等效性的90%置信区间设置为与其他类药物一致并不合理。FDA根据专家的意见进行了一系列的研究，综合NTIDs特性和临床应用的风险，建议对比受试制剂和参比制剂的个体内变异情况来确定生物等效性标准。
陈志东教授在采访中强调，我国药学专家公开发表的文章中将奥沙利铂列为NTIDs，同时奥沙利铂也已经作为NITDs被列入加拿大的“药物银行（drugbank）”数据库的NTIDs目录之中。加拿大卫生部于2018年6月8日修订了生物等效性试验指导原则，对于NTIDs，要求受试药品AUC均值90%置信区间控制在参比制剂90%~112%之间，Cmax均值90%置信区间控制在参比制剂80%~125%之间。
我国2016 年发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》也指出NTIDs，应根据药物的特性适当缩小90% 置信区间范围，但未推荐NTIDs的生物等效性研究试验设计方案。2020年7月，CDE起草了《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》，针对NTIDs或许会有新的指导评价标准出台。
临床不等效现象：仿制药并不能完全取代原研药
在采访中，陈志东教授表示，仿制药的一致性评价，主要参照药剂学效应与生物学效应，当仿制药与原研药具有生物等效又有药剂学等效时，就认为它具有治疗等效，但这种结论是基于一种推测，临床实践中尤其是NTIDs，往往会出现不一样的结果。这可能是因为生物等效性试验的研究对象都比较理想化，数量较少，且个体差异比较小，而临床病人男女老少，高矮胖瘦各不相同，有的甚至患有多种基础疾病，它的基线差异比较大，从而导致了一致性评价的结论无法推广。2016年《柳叶刀·肿瘤》杂志发表了一篇文章，题目为《Generic oncology drugs：are they all safe？》，其中提到仿制抗肿瘤药物质量和安全性问题值得关注，文中以多西他赛为例，调研了14个国家及地区的31种仿制药，发现其中仅有10种达到预期的有效成分水平（90%~110%），且一些仿制药具有更多的杂质，易导致更大的并发症风险。该项研究还指出，与欧美等发达地区相比，发展中国家因缺少严格的制造和供应链相关法规，可能导致生产的仿制抗肿瘤药物存在一定安全风险。
陈教授在采访中提到部分通过一致性评价的药物，尤其是肿瘤用药进入到临床应用中，得益于国家采购政策的影响，导致对应的原研药被取代、停供，这无疑缩小了患者的选择范围。2020年世卫组织癌症报告（WHO REPORT ON CANCER）将抗癌药物供应中断列为妨碍癌症治疗的常见问题这一，而药物替换自然属于一种供应中断。另外原研药经历动物实验，临床一二三期实验，有扎实的临床实验及治疗数据，而仿制药只有等效性研究，在这方面尚有较大欠缺。
李苏教授在介绍奥沙利铂药代动力学时表示，血液的pH值会影响奥沙利铂的毒性，偏碱性的血液会使药物在进入组织前在血中水解，水解后的铂类药物毒性会增大，另一方面，水解的副产物草酸有很强的酸性，它会刺激血管，并产生神经毒性。不同厂商甚至不同批次的奥沙利铂选用的稳定剂不同，以及制剂水平不同，都会导致用药后的不良反应出现差异。由于存在诸多外因的干扰，批次间相对稳定且质量可靠的奥沙利铂产品显然对于取得较好疗效大有裨益。
美国FDA在三十多年前就提出过仿制药临床不等效的问题，他们发现患者使用仿制药替换原研药时常常出现治疗失败或者毒性反应增加的现象，直接导致他们在1988年成立了疗效不等评估委员会（TIACC）。我国在这方面起步较晚，但也应通过专家评估，观察仿制药的临床疗效及安全性是否相等，必要时采取相应措施，责令其改进，甚至取消不合格药品的批准。最后陈教授呼吁，我国也应建立起相应临床疗效不等机制的监测，确保通过一致性评价的药物在质量和疗效上确实能达到合格标准，阻止有瑕疵的药品流入市场，在国内拉开一张安全用药的“防护网”。
总结
仿制NTIDs的生物等效性置信区间采用其他种类药物的90%可能会带来一定的用药风险，在进行一致性评价时，更应严格考量，仿制药仍需在临床的真实世界研究中证实它的疗效和安全性与原研药一致，如奥沙利铂常因不同厂商稳定剂选用及制剂水平，影响最终药效的充分发挥。因此，奥沙利铂作为NTIDs在等效评价时，应采用更加严格的标准，以控制有效性和安全性方面的风险。此外，整体提升国内仿制药的质量可能有赖于建立起完善的仿制药不良品（有瑕疵的药品）的监管机制。未来期待能够通过完善相关监测机制，使患者的用药需求和安全得到更有力的保证。
访谈视频
专家简介
陈志东 教授
上海交通大学附属第六人民医院，副主任药师
《中国卫生信息学会健康医疗大数据医疗质量管理与监督专业委员会》委员
《国家抗菌药物临床应用监测网》病历评价专家组成员
《国家抗菌药物临床应用监测网》数据统计专家组成员
《上海医药》杂志编委
从事抗菌药物临床应用检测等工作，发表第一作者学术论文44篇
参编中国抗菌药物管理白皮书《中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告》2018、2019版
李苏 教授
中山大学肿瘤防治中心
职务临床研究中心副主任 研究员
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
广东省抗癌药物规范化用药委员会副主任委员
广东省临床药理专业委员会常委
广东省药物监测委员会常委
国家临床试验检查员
