个体化用药将改变胰腺癌结局

我们对胰腺癌生物学的理解正在迅速发展。通过对基因组学、蛋白质组学、代谢组学以及对肿瘤免疫微环境的深入分析，人们已经发现了新的治疗靶点，并对这些靶点进行试验。预计2030年，胰腺癌将成为癌症相关死亡的第二大原因，而这些创新治疗策略的出现正可谓恰逢其时。本文综述了胰腺癌靶向治疗的进展。

几十年，进展有限

自20世纪90年代中期吉西他滨被批准用于治疗晚期胰腺癌以来，人们一直在大力研究以吉西他滨为基础的联合治疗方法。

2005年，吉西他滨联合口服EGFR抑制剂厄洛替尼（erlotinib）证明可改善OS，从而成为首个改善OS的联合方案。但这种联合方案下，OS获益幅度较小，仅不到2周。尽管如此，这种联合用药仍得到FDA批准，而这也凸显了当时在改善胰腺癌患者OS方面，确实处于绝境。

2011至2013年，两种化疗方案被用于转移性胰腺癌的治疗：吉西他滨加纳米颗粒白蛋白结合型（nab）紫杉醇的联合方案，以及5-FU、亚叶酸钙、伊立替康联合奥沙利铂的FOLFIRINOX方案。这两种治疗方案都比吉西他滨单药治疗延长患者几个月的生存期，并成为转移性胰腺癌患者标准的一线治疗方案。

2015年，FDA批准5-FU、亚叶酸钙和脂质体伊立替康的联合方案用于胰腺癌的二线治疗。然而，即使有了上述进展，转移性胰腺癌的平均预期寿命仍不到1年。

靶向治疗的益处

有了下一代测序技术，人们现在可以快速且经济地识别肿瘤的基因组变化，并有可能将其与越来越多的靶向疗法相匹配。

一项名为“了解您的肿瘤（Know Your Tumor，KYT）”的回顾性分析结果显示，与使用标准疗法的患者相比，应用靶向药物治疗具有可操作突变的患者，其OS有所改善。在接受分子谱分析、经活检确诊的1082例胰腺癌患者中，26%的患者具有可介入分子标靶的基因变异点。接受分子靶向治疗的46例患者的中位OS为2.6年，而可检测到变异点但接受标准、非匹配治疗的143例患者，其中位OS为1.5年。

该研究为回顾性研究，受到潜在的选择偏倚的限制，需要进行更大规模的前瞻性试验进一步验证。然而，该研究提示肿瘤的基因组图谱可以用来确定一个相当大的患者亚群，对该患者人群进行精准的药物治疗可以提高生存率。

PARP抑制剂

胰腺癌患者中，从精准药物导向治疗中获益最大的人群包括那些在DNA损伤反应途径中存在突变的患者。BRCA1/BRCA2、PALB2、ATM、RAD50和NBS1是通过同源重组参与修复双链断裂的蛋白。

尽管这些基因的胚系和体细胞突变的报告率存在很大差异，但据估计，突变的发生率可能高达25%。给予具有这些突变的患者以铂为基础的化疗、拓扑异构酶抑制剂以及聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂治疗，可获得较高的缓解率。

PARP抑制剂已成为BRCA突变胰腺癌的有效治疗选择。这些药物通过抑制PARP，可阻止DNA单链断裂的细胞修复，进而退化为双链断裂。基于POLO试验结果，PARP抑制剂奥拉帕利已获得FDA批准，用于成人有害或疑似有害的胚系BRCA突变转移性胰腺癌的维持治疗。

POLO试验中，对于接受至少16周的一线铂类药物化疗后无进展的胚系BRCA1/BRCA2突变胰腺癌患者，奥拉帕利维持治疗较安慰剂显著延长PFS（7.4个月 vs. 3.8个月；P=0.004）。鉴于这些发现，我们需要进一步研究和确认，在DNA损伤反应通路中具有类似突变的胰腺癌患者是否对PARP抑制有反应，这已经越来越明显。

与疾病类型无关（disease-agnostic）的治疗

其他一些与肿瘤类型无关的治疗方法已被证明可以诱导胰腺癌患者的反应，而且有时治疗反应是持久性的。例如，错配修复缺陷通常预示着对免疫检查点抑制有良好的反应，尽管这在胰腺癌患者中相当罕见（<1%）。

最近，原肌球蛋白受体激酶抑制剂，例如拉罗替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib），靶向分别由NTRK1、NTRK2、NTRK3、ROS1和ALK编码的TRKA、TRKB、TRKC、ROS1和ALK，在胰腺癌中也显示了前景。虽然数据有限，但无论肿瘤组织学如何，这些药物均与超过75%的缓解率相关。

其他感兴趣的靶标

BRAF突变是另一个值得关注的目标，约3%的胰腺癌患者会发生BRAF突变。BRAF/MEK抑制剂联合的病例报告显示了令人鼓舞的结果，这些组合正在多项试验中进行验证。

KRAS或许是最难以捉摸的癌症靶点之一。大约95%的胰腺癌患者携带KRAS突变或扩增。然而，到目前为止，KRAS指导的治疗还没有显示出有意义的临床效益。

另外，靶向Ras-Raf-MEK-ERK途径的下游分子可能是有希望的。由于该通路中存在明显、持续的信号转导和细胞存活，因此靶向该途径具有挑战性，采用组合方法可能很有必要。最近，KRAS突变胰腺癌的临床前模型显示，对MEK和自噬的联合抑制可产生很好的应答。

胰腺肿瘤特有的致密间质成分——作为药物外显率的屏障，被认为在化疗耐药性中发挥重要作用。类似地，肿瘤免疫微环境中的其他关键角色，例如肿瘤相关的巨噬细胞、肿瘤相关的成纤维细胞、骨髓来源的抑制细胞、T调节细胞等，可能有助于治疗耐药性。目前随着对这些分子靶点的进一步了解，许多新的药物被研发出来，并正在进行临床试验的探索。

人重组聚乙二醇透明质酸酶（PEGPH20，卤化酶）就是这样一种试剂，其最初在临床前和早期试验中显示出巨大前景。PEGPH20可降解细胞外基质的主要成分透明质酸（HA），Ⅱ期临床试验证明，当其与吉西他滨和nab-紫杉醇联合应用时，高HA肿瘤患者可获得益处。然而，在一项大型随机Ⅲ期试验中，该药物最终未能证明改善OS。

激动型CD40抗体最近进入Ⅱ期临床试验。CD40在巨噬细胞和树突状细胞等多种类型的免疫细胞上表达，并可触发激活；其也在一些肿瘤中表达，例如胰腺癌。CD40在这些肿瘤中可诱导抗体依赖性的细胞毒性。Ⅰ期试验已证明了激动型CD40抗体药物联合化疗的显著疗效，从而为几项Ⅱ期试验的进一步开展提供了支持。

在迅速发展的代谢组学领域也有一些药物很有前景。Devimistat（CPI-613，Rafael Pharmaceuticals）是一种抑制丙酮酸脱氢酶和&α;-酮戊二酸脱氢酶的新型脂酸模拟物。在一项Ⅰ期研究中，该药物与改良的FOLFIRINOX在转移性胰腺癌患者中产生了61%的客观缓解率，其中完全缓解率为17%。Devimistat联合改良的FOLFIRINOX方案的Ⅲ期试验正在进行中。

从“山穷水复”转向“柳暗花明”——前景正在改变

随着精准引导的新型靶向制剂的不断增多，胰腺癌患者的前景正从“山穷水复”转向“柳暗花明”，尽管仍有很多工作要做。

胰腺癌治疗的这一希望来自于可操作靶点的发现，以及证明可改善结局的新疗法的试验，而发现可操作的靶点可通过不断增加的分子检测来确定。BRCA1/BRCA2突变胰腺癌的成功仅仅是个开始，应该鼓励临床医生对符合治疗条件的转移性胰腺癌患者进行肿瘤测序。随着多种新的和令人兴奋的方法即将出现，精确靶向治疗将是改善胰腺癌预后的关键。

文献

1. AlistarA, et al. Lancet Oncol. 2017;doi:10.1016/S1470-2045（17）30314-5.

2. TheCancer Genome Atlas Research Network. Cancer Cell.2017;doi:10.1016/j.ccell.2017.07.007.

3. GolanT, et al. N Engl J Med. 2019;doi:10.1056/NEJMoa1903387.

4. MooreMJ, et al. J Clin Oncol. 2007;doi:10.1200/JCO.2006.07.9525.

5. PishvaianMJ, et al. Lancet Oncol. 2020;doi:10.1016/S1470-2045（20）30074-7.

6. TemperoMA, et al. Abstract 638. Presented at: GastrointestinalCancers Symposium; Jan. 23-25, 2020; San Francisco.