范磊教授 Alexander研究I期结果解读

编者按：抗原嵌合T细胞（CAR-T）是继放化疗、靶向治疗后淋巴瘤、白血病领域革命性的新型治疗方式，而今年ESMO上公布的Alexander研究则进一步公布了关于复发难治性淋巴瘤中的治疗效果。

Phase I Alexander studyof AUTO3, the first CD19/22 dual targeting CAR.T cell, with pembrolizumab in patients with relapsed/refractory（r/r） DLBCL（AUTO3,Alexander研究:首个CD19/22双靶向CAR.T细胞疗法联合帕博利珠单抗治疗复发性/难治性（r/r）DLBCL患者的疗效）

背景

以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法在r/r DLBCL患者中有效，但由于CD19缺失或PD-L上调经常导致的复发。在本项研究中，我们评估了AUTO3的安全性和有效性，这是一种靶向CD19/22的CAR-T疗法，PD-1阻断持续时间有限。

方法

使用CliniMACS Prodigy以半自动和封闭工艺生产细胞产品。r/r DLBCL（NOS）或转化（tDLBCL）患者（≥18岁）；ECOG < 2，器官功能充分的患者有资格参加研究。AUTO3前淋巴细胞耗竭为Flu/Cy。允许使用桥接治疗。探索的3个剂量水平为50、150和450 x 106 CAR T细胞。患者接受AUTO3单药治疗，或从D14开始接受3次帕博利珠单抗（pem）200 mg q 3w给药（方案A），或在D-1接受单次pem 200 mg给药（方案B）。主要终点是DLT和3-5级不良事件（AE）的频率，次要终点包括ORR、CRR和生物标志物。

结论

在给予大剂量下AUTO3（50 x 10⁶）联合帕博丽珠单抗包括完全缓解患者无任何级别的CRS或NT。

点评

目前率先应用于临床的CAR-T-CD19在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等复发难治患者取得非常显著疗效，其中B-ALL有效率（ORR）超过90%，并且大部分患者为完全缓解（CR）甚至MRD阴性；DLBCL的ORR在50%-70%，CR率在30-50%之间。但是目前CART治疗也存在部分问题：首先，近期疗效方面有部分病人临床效果欠佳，不能达到CR；其次，中远期疗效方面，治疗未见疗效尤其是未能达到完全缓解患者容易出现疾病的复发，中远期疗效有待提高；最后治疗相关毒副作用，尤其是肿瘤负荷较高患者更易出现严重CRS和CRES等，导致治疗相关副作用甚至死亡。

本次ESMO会议上的Alexander临床研究，使用了针对CD19-CD22的双靶点CART（AUTO3），并且结合PD1单抗pembrolizumab治疗复发难治DLBCL患者，本研究为I期临床研究，纳入18岁以上复发难治DLBCL和转化淋巴瘤患者，分为三个剂量组50、150和450 X106 CART细胞。患者分别单独输入CART细胞（CD19-CD22）、每三周一次的pembrolizumab 200mg（D14天开始，A组）和单一剂量pembrolizumab 200mg（D-1 B组）。一共23例患者入组并接受AUTO3细胞输注。中位年龄57，中位前续治疗3线，87%为难治性病变，发生率超过25%的≥3级治疗不良反应为中性粒细胞减少（87%）、血小板减少（57%）和贫血（48%）。严重不良反应大多数血液系统相关并且可逆。在16例剂量大于50 X106 CART细胞组，ORR为69%，CR为56%，所有CR患者中位随访3月。在8例B组病人中（单一剂量pembrolizumab 200mg D-1）ORR为75%，CR为63%。

CART细胞治疗作为革命性的治疗方式，在复发难治B细胞肿瘤患者取得了显著效果，但是仍然存在较大提升空间，目前CART细胞治疗主要方向是针对多个肿瘤靶点、改善和提升CART细胞功能、延长CART细胞在体内存留时间、降低肿瘤微环境对于CART细胞的影响，本次Alexander临床研究，结合双靶点CART（AUTO3）和PD1单抗，在传统CART的基础上提升治疗靶向性，同时降低肿瘤微环境对于CART细胞影响，从本研究公布的I期数据看，该策略治疗安全性较好，并且较高细胞剂量组疗效显著，但是由于入组患者较少，并且随访期较短，其他后续的临床数据公布。