口服长春瑞滨胶囊治疗乳腺癌经验分享
病例一
患者李XX，女性，39岁。患者于2014年侧行右乳腺癌改良根治术，病理提示HER2阳性，激素受体阳性，患者因经济困难不能使用靶向药物。术后予戈舍瑞林加三苯氧胺内分泌治疗，定期复查，2018.8发现骨转移。2018.9.19肺部CT：右乳术后，两肺多发结节，小叶间隔增厚，肿瘤转移不排除。纵隔数枚增大淋巴结。2018.10.16 B超：左侧甲状腺低回声灶，大小约2.8*1.5*1.6cm，TI-RADS 5类；左颈淋巴结肿大，大小约1.5*1.1cm。2018.11.5彩超：肝内探及多枚低回声结节，较大者2.6*2.1cm，边界不清。
入院临床诊断：1.乳腺癌术后复发伴肺、骨、淋巴结多发转移，肝转移考虑（来源考虑乳腺癌）；2.甲状腺结节TI-RADS 5类。
▌ 一线化疗+靶向
2018.10.31-2019.11.26卡培他滨1.5g bid*14天+曲妥珠单抗，q3w。
同时予唑来磷酸针抗骨转移治疗，末次治疗时间2019.12.23。
2周期治疗后复查肝转移灶（较大者2.2*1.9cm），较2018.11.5 B超2.6*2.1cm稳定有缩小，综合评估：疾病稳定（SD）。2019.04.22复查B超肝脏病灶未见，临床考虑缓解，但需进一步CT、MR明确。2019-11-26 CT胸部平扫：两肺多发小结节，小叶间隔增厚，较前（2019.08.21）两肺结节增多增大，小叶间隔增厚进展。胸椎椎体多发致密影，考虑转移。附见：肝脏多发低密度灶。B超：左侧甲状腺回声不均伴多发钙化，TI-RADS 6类；左侧锁骨上多发淋巴结肿大伴钙化：左侧锁骨上探及多枚淋巴结回声，较大者约0.7*0.6cm，皮髓质分界欠清。
患者考虑肿瘤进展：一线治疗无进展生存期（PFS）12月。
▌ 二线节拍化疗NH
2019.12.23、2020.01.17、2020.02.10、2020.3.4分别予长春瑞滨90mg po d1 d8 q3w单药化疗联合曲妥珠单抗346mg靶向治疗至今。
▌ 讨论
该患者乳腺癌根治术后4年出现肝肺骨淋巴结多发转移，属于三阳性患者，对于HER2阳性MBC患者化疗+抗HER2治疗是首选。尽管指南推荐的优选方案为紫杉类联合抗HER2治疗，但对于部分耐受性、依从性差的患者，或者是之前紫杉类治疗失败的患者，长春瑞滨或卡培他滨为基础的联合治疗方案也是治疗选择之一。
Bergen研究回顾性分析了76例乳腺癌患者，一线长春瑞滨软胶囊+曲妥珠单抗vs紫杉类+曲妥珠单抗治疗显著延长生存（49月vs 59月，P=0.033）。III期的随机对照临床研究HERNATA对比多西他赛100mg/m2 d1和长春瑞滨30-35mg/m2 d1 d8 q3w联合曲妥珠单抗治疗，结果显示疾病进展时间（TTP）、中位总生存（OS）、1年OS率两组间均无明显差异，长春瑞滨组3-4度毒性发生率低（81% vs 51%，P＜0.0001）。因此，长春瑞滨及卡培他滨为基础联合曲妥珠单抗治疗也是可选的治疗方案。
VICTOR2研究显示，口服长春瑞滨/卡培他滨节拍化疗一线治疗的客观缓解率（ORR）为35.5%，二线以上的ORR 25.6%，节拍化疗口服更方便，患者易于接受。该患者一线卡培他滨+抗HER2治疗取得了12个月的PFS，二线继续予长春瑞滨＋抗HER2节拍化疗，取得了不错的疗效，患者目前仍在口服化疗中。
该患者合并有甲状腺结节，考虑甲状腺癌。同时或先后患有多个肿瘤并不罕见，尤其对于女性来说。有meta分析显示乳腺癌和甲状腺癌两者密切相关，患有乳腺癌的患者第二原发癌为甲状腺癌的比例高于甲状腺癌合并第二原发癌为乳腺癌的患者。成年女性乳腺癌术后放疗引起的最常见的症状为甲状腺功能降低，诱发甲状腺癌的比例非常低，并且一般都在10年以上。
本例患者乳腺癌与甲状腺癌谁先发生并不明确，患者因未做病理穿刺活检，颈部及锁骨上淋巴结转移不排除甲状腺来源可能，考虑甲状腺癌预后较好，发展较慢，对整体生存影响较小，而患者乳腺癌病情较重，因此以乳腺癌抗肿瘤治疗为主。对于该患者后续稳定后的维持治疗选择，目前并无更多的数据，需综合考虑患者的耐受性及治疗时长，内分泌治疗和化疗均可考虑。
病例二
▌ 初诊三阴晚期乳腺癌
患者殷XX，女，59，2019年因“反复双乳胀痛1月”就诊湖州市中心医院，查PET-CT：1.右侧乳腺组织肿块伴局部FDG代谢增高，考虑右乳MT。2.双侧锁骨上、纵膈及双肺门、右侧腋下多发淋巴结肿大伴FDG代谢增高，考虑转移。骨多发转移瘤。3.右侧腹壁皮下结节，FDG代谢增高，考虑转移。
2019.2.19行右乳腺和右液淋巴结穿刺，病理：（201905094右乳穿刺标本）乳腺浸润性癌；（201905093右腋淋巴结穿刺标本）转移性腺癌，符合乳腺转移。
2019-02-25肺部CT平扫＋增强：右乳癌伴右侧腋窝、双侧颈部、纵隔多发淋巴结转移，两肺多发转移。胸椎及肋骨多发转移，左侧肋骨局部病理性骨折。心包积液。
入院诊断：1.乳腺恶性肿瘤（右乳浸润性癌伴骨、多发淋巴结、右腹壁皮下转移，IV期）；2.骨继发恶性肿瘤；3.淋巴结继发恶性肿瘤（双侧锁骨上、纵膈及双肺门、右侧腋下）；4.皮下结节（右侧腹壁，转移考虑）；5.肺继发恶性肿瘤；6.恶液质。
一线化疗
2019.02.22起唑来膦酸抗骨转移治疗。
2019.2.28一线nab-PC方案（白蛋白紫杉醇400mg d1+卡铂700mg d1，q3w）
2019.03.11 foudation one组织基因报告结果：肿瘤突变负荷（TMB）3Muts/Mb，微卫星稳定（MSS），NF1基因Q1360fs*1突变，PIK3CA基因H1047R突变（对mTOR抑制剂可能敏感，乳腺癌中获批药物Everolimus，跨适应证推荐有Temsirolimus），TP53基因M237K突变，BRCA基因阴性。
1周期化疗后复查瘤标有上升，B超提示病灶有缩小，建议继续化疗。2019.03.21一线第2周期nab-PC方案（白蛋白紫杉醇进口400mg d1+卡铂700mg d1，q3w）化疗。2019.04肺部CT检查提示右腋下淋巴结较前增大，肺部病灶部分有所缩小，肿瘤标志物有上升有下降，考虑患者肿瘤控制不是很理想，予化疗基础上联合免疫治疗。
2019.04.12、2019.05.03、2019.05.28、2019.06.19行一线第3、4、5、6周期nab-PC方案（白蛋白紫杉醇进口400mg d1+卡铂500mg d1，q3w）化疗，同时联合信迪利单抗200mg q3w免疫治疗4次，4周期化疗后全面复查疾病稳定。
▌ 局部放疗和维持治疗
2019.06.04起行姑息放疗到6月19日。
2019-11-19 CT胸部平扫+增强：右乳癌复查：对照2019-07-09 CT，右乳病灶减小，右侧腋窝、双侧锁骨上窝、纵隔多发淋巴结减小，两肺多发转移增多增大，癌性淋巴管炎、胸椎及肋骨多发转移、左侧肋骨局部病理性骨折较前相仿；两侧胸腔积液，伴右肺下叶肺不张，右侧胸腔积液量较前明显增多；心包积液，较前相仿。2019-11-20胸膜及胸水：双侧胸腔积液（右侧约11.1cm）。2019-11-19肝胆脾胰：1.肝多发占位，转移瘤可能；2.右侧腹壁皮下低回声灶；3.右乳病变。患者病情进展，一线PFS 9月。
▌ 二线治疗
2019.11.21起予NA方案（长春瑞滨90mg d1/8+多柔比星60mg d1，q3w）第1周期化疗，因医保问题，长春瑞滨出院后至当地医院配药口服化疗。右侧大量胸腔积液，于2019.11.22及2019.11.26予顺铂30mg胸腔内化疗，过程顺利。
2019-12-18复查乳腺及胸膜B超：1.右乳肿块浸润全乳考虑BI-RADS 6类，右侧胸壁皮下软组织水肿，右侧胸壁近腋窝片状低回声，放疗术后改变；2.右侧腋下多发淋巴结肿大；3.双侧胸腔积液（右侧宽约8.8cmcm，左侧宽1.9cm）。评估疾病仍进展，三阴性乳腺癌晚期，结合既往病史，患者及家属治疗意愿积极，予调整治疗方案：NA化疗联合免疫治疗。于2019.12.18予NA方案（长春瑞滨90mg d1/8+多柔比星60mg d1，q3w）第2周期化疗（2019.12.18唑来膦酸针抗骨转移。2019.12.19信迪利单抗200mg d1 q3w免疫治疗）。
2019.12.19右侧胸腔穿刺+QRROW管置管，引流黄色胸水约2800毫升，后予博来霉素胸腔内化疗，地塞米松针+利多卡因针胸腔内注射预防胸膜反应。
2020-01-03予顺铂30mg联合贝伐珠单抗200mg胸腔内注射局部化疗，减少胸水渗出。
▌ 讨论
乳腺癌目前的治疗完全要依赖于分子分型，不同的分子分型有不同的疾病特点。三阴性乳腺癌是乳腺癌中异质性较强的一个类型，根据其基因特点又可以分为不同的亚型，通常预后较差，远处转移风险较高，局部复发率高。治疗上以化疗为主，根据不同的分子分型，可以联合不同的靶向治疗，如PARP抑制剂、抗血管生成治疗及免疫治疗等；对于含有胚系BRCA1/2突变的三阴性乳腺癌，铂类药物可能更为敏感。
晚期乳腺癌中局部治疗的价值一直存在着争议，缺乏大型的随机对照研究，大多都是回顾性小样本的研究。一项前瞻性II期的研究，对于转移灶小于5个的54例晚期乳腺癌患者，44例采用立体定向放疗，10例采用调强放疗，1年、2年的PFS率分别为75%和53%。因此对于晚期乳腺癌患者转移病灶较少，或者病情控制稳定，局部治疗的介入可以显著提高PFS及局控，并未增加不良反应的发生。
晚期患者病情变化多样，对于治疗的排兵布阵需要更灵活的把握，二代测序（NGS）检测在晚期乳腺癌的治疗及疗效预后分析中起到越来越重要的作用。
