头颈免疫治疗全线进击：立足二线，冲击一线/新辅助

免疫治疗时代下，抗头颈部肿瘤新型武器的进阶之路。

中国是头颈部肿瘤发病大国，然后众多患者在初诊时已处于局晚期或发生转移，加之既往以化疗为基础的治疗并不理想，导致患者生存与生活质量堪忧。所幸的是，近年来，头颈免疫治疗开启加速发展，以国内首个头颈免疫治疗纳武利尤单抗为例，继成为二线治疗新标准后，在一线、新辅助领域也有多项突破。同时，免疫治疗的未来也有望进一步推动头颈部肿瘤多学科诊疗模式的发展。

“医学界”借2020中国临床肿瘤学会（CSCO）东方头颈部肿瘤论坛特别邀请了江苏省肿瘤医院内科食管、头颈肿瘤病区主任曹国春教授，就免疫治疗时代下，抗头颈部肿瘤的探索与未来进行了分享与展望。

免疫治疗成头颈癌二线治疗新标准，
地位稳固

“在头颈部鳞癌（SCCHN）二线治疗中，对于出现远处转移、复发的患者，由于长期以来只有化疗或靶向药单药治疗手段，效果欠佳。”曹国春教授表示，“然而，免疫治疗有机会使分期非常晚期，而且一线治疗效果非常差的患者也得到长期的生存；且这些病人一旦获益，生存时间相对会比较长。”

中国首个且目前唯一的头颈免疫治疗纳武利尤单抗于2019年9月获批，正式打响了国内头颈鳞癌免疫治疗第一枪。根据获批基于的CheckMate-141研究，相比研究者选择（IC）的治疗方案，纳武利尤单抗用于经铂治疗失败的复发或转移性SCCHN患者，中位总生存期（OS）延长至7.7个月（IC组为5.1个月），死亡风险降低32%（P=0.01），2年OS率近3倍于IC治疗组（16.9% vs. 6.0）。

此外，根据头颈部肿瘤生活质量评估量表（EORTC QLQ-H&N35）结果，与IC组相比，纳武利尤单抗在治疗第9周或第15周被观察到可显著改善患者生理疼痛、张口问题、认知及社交功能，患者总体健康状况维持或改善的时间延长近2倍，中位时间达到5.4个月（IC组3.1个月）。

在2020版《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》中，纳武利尤单抗是唯一获I级专家推荐（1A类证据）的SCCHN二线治疗，成为中国SCCHN二线治疗新标准。

头颈免疫治疗战线有望向一线开拓，
鼓舞人心

在二线治疗取得成功后，免疫治疗能否立足一线，与传统化疗+靶向的地位并列甚至取代，是目前研究者探索的重要方向之一。这一点，纳武利尤单抗也交出了一份令人鼓舞的答卷。

本次大会对今年CSCO年会上首次发布的CheckMate-141研究一线治疗复发或转移性SCCHN患者的长期疗效及安全性数据进行了再解读。根据一线治疗亚组的长期（2年）随访结果，在接受含铂方案辅助治疗或初始治疗（如联合放疗）后进展的局部晚期患者中，相比IC治疗：

纳武利尤单抗将中位OS延长了一倍以上，为7.7 vs 3.3个月（HR 0.56）；
纳武利尤单抗组的两年OS率达到20%，是IC组（4%）的整整5倍；
在无进展生存（PFS）方面，纳武利尤单抗组的两年PFS率同样高于IC组（15% vs 0%）。

这意味着，纳武利尤单抗作为复发性/转移性SCCHN患者的一线治疗方案，从数据来看是可以为患者带来生存获益的。更令人满意的是，纳武利尤单抗组中有6%的患者达到了完全缓解（CR），做到“临床治愈”；客观缓解率（ORR）达到20%，也优于IC组（11.5%）。

对于CheckMate-141研究的一线亚组结果，曹国春教授谈到：“对于这些人群，免疫治疗达到了高于标准治疗的中位OS。虽然只是一个亚组分析，而非预设分析，但是表现出了明显的获益趋势。这个结果提示，免疫治疗对远处复发的患者的疗效更好，与我们在临床上的观察也相符合。”

免疫治疗探索头颈部肿瘤新辅助，
初步可观

除了用于复发或转移性SCCHN，近年来免疫治疗也正在往可手术治疗的人群进行探索，以期让更多SCCHN患者在更早期就能从免疫治疗中得到生存获益，改善整体预后。

曹国春教授以I/II期的IMCISION研究进行举例。研究使用纳武利尤单抗±CTLA-4抑制剂伊匹木单抗术前新辅助治疗T2-4, N0-3, M0的符合手术指征的患者。结果显示，总体不良反应可管理。PD-1±CTLA-4抑制剂治疗的原发肿瘤（接近）CR率达到31%，随访14个月时，这些患者的无复发生存（RFS）率达到100%，展现出良好的预后。

除了免疫单药、免疫+免疫外，目前相关研究也在探索将头颈部肿瘤免疫治疗+化疗方案前移至新辅助治疗阶段，希望在化疗控制患者病情的基础上，通过免疫检查点抑制剂起到协同作用。有另一项最新的纳武利尤单抗+化疗（卡铂+紫杉醇）的新辅助治疗研究也于近期发表结果。该研究共入组32例患者接受新辅助方案治疗并进行手术切除，无患者进展或阳性切缘。其中，HPV（-）患者有24例，HPV不明但口腔HPV（-）者为2例。在排除HPV（+）队列后，研究仍达到主要终点，原发肿瘤的病理学完全缓解（pCR）率为42%（11/26），主要病理学部分缓解或pCR率为65%（17/26）。

对于纳武利尤单抗在新辅助治疗领域的研究，曹国春教授指出：“IMCISION研究的pCR率达到31%，这是十分令人鼓舞的结果。我们知道新辅助治疗的主要目的是缩小肿瘤和保护靶器官，这是我们外科医生非常看重的一点，也是目前逐渐引起人们注意的领域。免疫治疗的作用机制主要是通过激活患者自身的免疫功能对抗肿瘤，理论上越早阶段用疗效会更好，我们可以看到从二线到一线，纳武利尤单抗的疗效都是比较显著的，因此新辅助治疗也是一个非常值得探索的领域，而且我相信前景比较光明。在这一领域中，具体是采用免疫治疗加化疗，还是联合放疗，目前还有待我们去研究。”

头颈部肿瘤MDT诊疗模式贯穿全程，
改善预后

头颈肿瘤的治疗模式具有一定特殊性，多数患者需要接受多种治疗方式，多学科团队（MDT）模式因此具有重要地位。随着免疫治疗在SCCHN中的探索不断前移，未来有望和手术、化疗、放疗等手段“并驾齐驱”，进一步助力头颈部肿瘤的MDT。

对此，曹国春教授也举例作了说明：“头颈肿瘤的手术会对患者的发音、吞咽等功能带来影响，而新辅助治疗能帮助缩小肿瘤，从而尽可能保留相应的器官功能，改善生活质量，这也是外科医生十分愿意与内科医生合作的领域。免疫治疗在SCCHN中的应用正逐步拓展至一线、新辅助领域，也有望在MDT中扮演越来越重要的角色。”

总结

综上，纳武利尤单抗成为中国首个且目前唯一的SCCHN免疫治疗方案后，随着循着医学证据和临床经验的不断积累，中国头颈部肿瘤患者也迎来新诊疗策略，头颈部肿瘤的今后诊疗模式有望在以下两方面得到进一步提升：

1.目前，免疫治疗已经成为二线治疗新标准，并且在往更早期的患者进行探索，包括初治的复发性/转移性SCCHN以及可手术切除的患者。

2.此外，在可手术切除的头颈部肿瘤诊疗过程中，需要放疗科、内科、外科等多学科医生的参与，来为患者制定最优化的治疗方案。