中国不吸烟女性肺癌高发?早筛标准要改吗?

冬至,X女士再次梦到母亲,身子佝偻,眉头紧皱,喃喃自语:“我还是想不通啊!我不抽烟不喝酒,怎么会得肺癌呢?”

2018年2月,X女士的母亲63,被确诊为晚期非小细胞肺腺癌,伴乳腺、脊柱、脑等多处转移。当年11月,不治身亡。回忆整个治疗过程,X女士记忆最清晰的是,母亲像祥林嫂一样,反复追问“为什么是我?”

X女士请教医生,上网查资料,发现惯常所说的肺癌高危因素,包括50岁以上,抽烟,因职业需要、接触过石棉或氡等,有恶性肿瘤病史或肺癌家族史,慢性肺病患者。

但在病房看到的实景,让X女士怀疑“高危因素”的可信度。“我妈住的是6人间病房。同期做肺癌化疗的有三四名女性患者。除了年龄,她们和高危因素毫不沾边,甚至是过往家中身体最棒的那个,规律生活、健康饮食、定期运动,几年都不进一次医院。”

“为什么是我”,是病房内最容易引起讨论的一个谜。每个人都能说上两句。没人知道准确答案。

临床医生也迫切希望解开这些谜团。“10年来,中国肺癌诊疗提炼出一种理论,即中国女性肺癌患者的吸烟率与欧美完全不同。2019年9月的世界肺癌大会也特别提到这点,它已经引起国际关注和认同。但在病因学层面,研究刚刚起步。”复旦大学附属肿瘤医院胸外科教授陈海泉告诉“医学界”。

多国出现“不吸烟女性肺癌发生数增加”

世界卫生组织(WHO)下属国际癌症研究机构(IARC)数据,2020年全球新增癌症病例约1930万,死亡人数约1000万。从新发数看,肺癌是第二大癌症,但由之导致的死亡人数最多,占到癌症去世总人数的18%。

IARC认为,如果控烟措施逐步加强,能观察到肺癌发生率与死亡率的明显下降。比如美国。2017年癌症统计数据显示,控烟减少该国男性肺癌群体45%的死亡。

然而,与此同时,一种新的现象浮现出来:多国不吸烟女性的肺癌发生率在上升。

“2000年至今,我们看到肺癌流行病学特征的转变。”美国纽约西奈山医院外科医生Andrew Kaufman告诉“路透社”,最近10年内,他接诊3800余名从不抽烟的肺癌患者,女性约占20%。“如果将不吸烟者患肺癌作为一个孤立群体计算,它或能位列美国癌症发病率和死亡率的前十位。”

美国疾病预防控制中心(CDC)和美国癌症协会的联合研究也证明这一点。2020年12月,上述机构在JAMA Oncology发布7州、12余万人的5年随访数据,发现新诊断肺癌的每100人中,有12.5%从不抽烟。进一步细分后,发现女性比例更高,达63.5%。英国一项2170人研究表明,该国不吸烟肺癌患者所占比例从2008年的13%,升至2014年的28%。

“这或是相对数效应。”“路透社”援引美国癌症学会监测和健康服务研究项目副主席Ahmedin Jemal发言称,美国吸烟率从1965年的40%,降至2015年15%。抽烟的少了,其肺癌发生率自然降低。由此导致不吸烟者患癌比例相对增加。

陈海泉不认可这一说法。他指出,美国肺癌筛查起步早、普及晚、费用高。2014年,美国开始在有限的高危人群里,进行低剂量螺旋CT(LDCT)筛查。这或导致大量不抽烟女性未被检出。

但中国不吸烟女性肺癌高发,是“绝对数”问题。2010年前后,陈海泉等就观察到这一现象。中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师李峻岭教授称,在临床工作中有明显体会不吸烟人群肺癌发生率在升高。

陈海泉曾携团队在国外知名期刊发文,通过大规模LDCT早期筛查,在上海社区和不同地区6家医院的员工中,先后揭示中国女性不吸烟者肺癌发生率较高。其中,医院员工的研究共纳入8392人的LDCT筛查结果,经病理确认、检出179名员工患肺癌,占总样本量的2.1%。147人为女性,占82.1%。以吸烟习惯区分,则167人为非吸烟者,占93.3%。以性别中检出率区分,女性检出率为2.5%,显著高于男性的检出率1.3%。

美国胸外科医师协会伦理委员会主席、哈佛大学医学院贝斯以色列女执事医疗中心外科Richard I. Whyte教授评论,这篇中国医院员工的肺癌筛查研究挑战传统观念,即CT筛查的主要人群是所谓的“高危”人群——老年、长期吸烟者。

但截至目前,科学界尚没有为这一现象,找到明确论断。一名27岁晚期肺癌患者在“知乎”发布自己的确诊经历,写道:“我从来不抽烟不喝酒,从小就闻不得烟味,更无不良嗜好,有时会熬夜,但情绪长期不好,近几年又经常生闷气,加上大气污染室内环境污染,产后劳累自身免疫力低下,几大因素正好凑一起,就癌变了吧。”

李峻岭告诉“医学界”,对于不吸烟者,有以下几种因素可能会导致肺癌发生。比如二手烟,即非吸烟者与吸烟者同处一个环境而被动吸入烟雾。既往有研究发现,如果配偶是吸烟者,非吸烟者发生肺癌的危险性约增加25%。目前,很多学者认为中国女性肺癌发生率这么高,与二手烟吸入有很大关系。此外,大气污染,烹饪油烟,职业暴露包括氡(铀放射性衰减的产物)、煤焦油、镍、铬、无机砷、石棉等,也可能是诱因。既往有研究提示,职业暴露因素可增加肺癌发生风险50%。

X女士在开解母亲时,也提到过长期接触厨房油烟。但她的母亲不认同:“我很少开油锅。而且,大家都做饭,为什么就我有病?那**床(病友)家,都是老公做饭,为什么她也得了?”

陈海泉表示,女性肺癌成因比男性更复杂,很多发病机制尚不清楚。除环境因素,肺癌发病还有内源性原因,包括年龄、遗传、激素等。厨房油烟会发挥何等作用,答案仍未知。

目前,陈海泉正联合复旦大学公共卫生学院,展开不吸烟人群肺癌高发的病因学研究,已完成研究方案和问卷设计。一方面,希望探究性激素和女性肺癌之间的关联。另一方面,结合临床发现,陈海泉等人提出一些相悖于过往的大胆假设。“有现象显示,重度抽烟者较少发生磨玻璃结节型肺癌。我们想求证,在抽烟导致肺癌增加这一大前提下,抽烟是否对特定类型肺癌有保护作用?”

加强低危者筛查,会导致过度诊断偏倚?

WHO发布《全球癌症数据(2012)》明确提出,预防肺癌的2个最有效手段,分别是戒烟和普及LDCT早期筛查。

李峻岭指出,平常所说的早筛,是对没有肺癌相关症状但具有危险因素的患者进行筛查。国际各大指南都把重度吸烟者,作为肺癌早筛的重点关注人群。以NCCN肺癌早筛指南为例,将高危人群分为组1和组2,组1包括55-77岁、吸烟数≥30包/年的正在吸烟者,和戒烟<15年的人群。组2包括50岁以上、吸烟数≥20包/年,同时伴有至少一项其他危险因素(个人既往恶性肿瘤病史、个人既往慢性阻塞性肺疾病或肺纤维化病史、肺癌家族史、职业暴露因素)的正在吸烟者或已戒烟者。

在我国,依据中华医学会放射学分会心胸学组2015年《低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识》,高危人群包括50-75,至少合并以下一项危险因素:吸烟≥20包/年,或吸烟指数400年支以上,包括曾经吸烟,但戒烟时间不足15年;被动吸烟者;有职业暴露史(石棉、铀、氡等接触者);恶性肿瘤病史或肺癌家族史;有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病史。

“任何恶性肿瘤的早筛都是非常浩大的工程,确定早筛对象非常不容易。对肺癌早筛而言,有明确获益的就是重度吸烟人群。对非吸烟、却具有其他危险因素的人群来说,肺癌早筛能带来多大的获益还没有定论。”李峻岭说。

在2017年的欧洲肺癌大会(ELCC)上,有学者为女性不抽烟者是否该早筛,争论起来。有韩国学者建议,应该减少对这部分女性进行肺癌筛查,减少不必要的射线暴露,优化医疗资源分配。但荷兰学者用其国民调查数据反驳,筛查能让女性发现并诊断肺癌的时间提前6年。

X女士在母亲去世后,年年都做LDCT。2020年9月,她在马来西亚生活期间,于当地医院体检。医生很不理解,为何她才40,却执意要做肺癌早筛。“我告诉医生家族史,还给她讲年轻不抽烟女性的肺癌故事。但她反复说,做个X光就够了。”

“我不支持针对不抽烟女性加强早筛。”陈海泉表示,近年来,在中国沿海地区,不抽烟女性的LDCT筛查并非“太少”,反而是太多。很多二三十岁的年轻人每年做一次LDCT。获益未必高于风险,甚至可能带来过度诊断偏倚和领先时间偏倚。

“过度诊断偏倚”,是指用于筛检的病变临床意义不大。如果没有筛检,这部分患者不会被诊断出来,会因其他疾病死亡。但因为做了筛检,这些个体被发现、确诊患病,并被计入患者总数中,可是其生命周期长度不变。

即使在医生群体中,都存在过度诊断偏倚。一项涉及全美400多位、行医十年以上的医生调查显示,几乎一半(47%)受访者认同,检查出更多的癌症病例,就能证明癌症筛查能挽救更多生命。事实上,筛查在不吸烟者身上发现的多为惰性癌症,没有临床症状、进展非常缓慢。甚至一些被认为是侵袭性的病例,也有20%-25%为“过度诊断”。

而“领先时间偏移”是指患者生存获益被夸大的现象。“举例来说,有两个同龄的患者。第一个人于3年前被确诊肺癌,通过治疗,昨天过世。还有一个于5年前确诊,经过综合治疗,昨天去世。粗看之下,第二个患者比第一个多活两年。事实上,两个人生命一样长,治疗没有延长第二个患者的生命。”陈海泉提出3个判断“过度诊断”的标准:第一,良性不能当恶性开;第二,早期不能当晚期开。第三,选择合适的时期,不能影响人生轨迹、职业生涯。

一方面是越早发现、能彻底治愈,效果越好,另一方面是可能存在过度诊断偏倚。要在两者之间找到平衡,并非易事。“全世界都没有答案,我们仍在努力。”陈海泉说。

三低筛查方针:低危低龄低频

“过往肺癌诊疗看的是期别。大家觉得Ⅰ期手术效果好。最终,仍有1/4的Ⅰ期患者会在5年内离世。这提醒我们,早筛有益的前提一定是针对合适人群,目的是针对进展性癌症、在能治愈阶段进行干预。”陈海泉说,要让患者知道识别低风险病变、惰性肿瘤的益处和危害。

陈海泉认为,对低危人群,或应提倡低龄低频。比如,二三十岁者,今年做了LDCT,结果为阴性,可以10年后再做。他曾撰文提出“低龄、低频”理论,并邀请同道“挑战”。“有人说,患者今天查没问题,第二天癌细胞开始生长了。那能不能等10年那么久?我的观点是,如果是发展较快的侵袭癌,年年查也可能赶不上早期治疗。若是惰性癌,10年后可能还是早期癌。”

“医学是统计学,要从群体角度讲。不能看发生率极低的个案。”他强调。

李峻岭称,对比吸烟和不吸烟者,肺癌早期检出率是否存在不同,目前尚缺乏大量数据。从目前的流行病研究结果看,有必要对非吸烟人群进行肺癌发生危险因素的深入研究,并进行大规模前瞻性的临床试验,评价非吸烟人群进行肺癌早筛的必要性。“但要注意的是,和非吸烟人群相关的二手烟、室内外空气污染、职业暴露等危险因素,非常难以量化,毫无疑问这是未来开展工作的难点。此外,有关肿瘤早筛的项目往往需要非常长时间的跟踪随访,来评价获益与风险。短时间内,我们可能无法明确这部分人群进行肺癌早筛的获益情况。”

资料来源:
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3.Science Surgery: ‘Why do never-smokers get lung cancer?’. Cancer Research UK
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7.Lung Cancer Among People Who Never Smoked. CDC
8.国际癌症研究机构:2020年全球新增1930万癌症患者 1000万人因癌症去世. 联合国新闻
9.‘But I never smoked’: A growing share of lung cancer cases is turning up in an unexpected population. Reuters