ALK突变 二代-布加替尼、恩沙替尼

一、布加替尼（AP26113）的独特优势：抑制作用优于所有其他二代靶向药

布加替尼是天然EML4-ALK的最有效的抑制剂，与克唑替尼，色瑞替尼和艾乐替尼相比。布加替尼表现出显着活性对所有17个ALK突变体中，效力大得多（范围2.2-至77倍）比克唑替尼的，除L1198F以外的所有突变体。此外，布加替尼抑制了5个突变体的功效比色瑞替尼大3倍以上（范围3.2至40倍; L1152R / P，C1156Y，L1198F和G1269A），并抑制了6个突变体的功效比艾乐替尼大3倍以上（范围是3.2到54倍；L1152R，I1171N，V1180L，L1196M，G1202R和G1269A）。对于测试的17个突变体中的任何一个，色瑞替尼和艾乐替尼的药效均不超过布加替尼的两倍。

此外，克唑替尼对11个突变体表现出相对较差的选择性，所有这些突变体均涉及先前与克唑替尼的临床耐药性相关的残基（T1151Tins，L1152R / P，C1156Y，I1171N，F1174L，F1174V，L1196M ，G1202R，D1203N和G1269A）。色瑞替尼对四个突变体（L1152R / P，L1198F和G1202R）和艾乐替尼对三个突变体（I1171N，V1180L和G1202R）表现出相对较差的选择性。与此相反，显示出布加替尼超过17倍对于所有突变体，与G1202R是最顽固。

在体外诱变筛选中，将所有四个TKI并排比较，只有布加替尼能够抑制任何500 nmol / L的ALK二级突变体的出现。使用一组包含17种不同的继发性ALK突变的细胞系，发现布加替尼的抑制作用优于所有其他三个TKI。例如，对于所有17个突变体（与克挫替尼相比，L1198F除外），布加替尼的效力均高于所有三个TKI。值得注意的是，布加替尼抑制了9种不同的突变体，其功效比色瑞替尼和/或艾乐替尼大3至54倍。

另外，在体内试验中（蛋白质结合作用起作用），色瑞替尼替尼和艾乐替尼对G1202R突变型肿瘤的生长没有影响，而布加替尼则基本上抑制了肿瘤的生长。

在细胞分析中，布加替尼还抑制FLT3-ITD以及具有某些临床观察到的抗药性突变体（D835Y和F691L）的变体，其功效类似于针对最顽强的ALK突变体的潜能。布加替尼也应具有对两种最常见的EGFR活化突变体之一基本活性（外显子19缺失;），但针对EGFR L858R和针对含有T790M突变体。最后，布加替尼抑制ROS1的作用与ALK相似。

二、恩沙替尼的独特优势——更低的毒副作用

恩沙替尼（X-396）是中国贝达药业和其控股子公司Xcovery共同开发的第二代ALK抑制剂一种新型的，可有效抑制ALK。恩沙替尼在抑制ALK阳性肺癌细胞系生长方面的功效比克唑替尼高10倍（11）。此外，恩沙替尼有效抑制ALK融合蛋白，该融合蛋白经改造具有点突变L1196M和C1156Y，恩萨替尼能够抑制ALK变体（F1174，C1156Y，L1196M，S1206R，T1151和G1202R突变体）。这个小分子也显示出对MET，Axl，ABL，EPHA2，LTK，ROS1和SLK的活性。这些突变与克唑替尼耐药有关。恩沙替尼在具有EML4-ALK E13; A20融合蛋白的H3122肺癌异种移植物中也显示出有效的抗肿瘤活性，并具有良好的药代动力学（PK）和安全性

与其他第二代ALK的TKI。此外，恩沙替尼显示出针对所有ALK变体和许多ALK的体外活性突变体。恩沙替尼也可能具有其他潜在优势，特别是在毒性方面。在药物的胃肠毒性方面，腹泻据报道，与恩沙替尼治疗的患者11％，而在一些研究中，41％收到布加替尼或色瑞替尼，分别出现腹泻（75％）。此外，大多数接受色瑞替尼治疗的患者会发生呕吐，但仅在四分之一的恩沙替尼患者中观察到呕吐，这种情况在不影响食物的情况下（即在服用恩沙替尼后30分钟内进食）不常发生且严重PK。此外，频率和转氨酶升高的严重性记录为治疗相关的AEs是与恩沙替尼低。最后，频率和已报道与布加替尼和色瑞替尼尚未与恩沙替尼（观察到早期肺毒性的严重程度10，23）。两者合计，恩沙替尼似乎具有与其他第二代ALK TKIs不同的毒性谱，大多数3级事件为皮疹和瘙痒。