新桥医院血液病医学中心张曦 高蕾团队JCO发文 G-CSF联合小剂量地西他滨有效预防高危AML移植后复发

围绕高危急性髓系白血病（AML）移植后复发预防这一国际临床难题，新桥医院血液病医学中心张曦、高蕾团队联合国内12家移植中心在前期临床研究的基础上启动了前瞻性多中心临床研究，在国际上率先开展重组人粒细胞集落刺激因子联合小剂量地西他滨预防高危急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后复发：开放标签、多中心、随机对照、开放II期临床研究。该研究结果于2020年10月27日在线发表于国际重量级期刊JCO上。
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急性白血病是严重危害人类健康的重大疾病，位居恶性肿瘤第八位。其中，急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）占急性白血病60%以上，随年龄增长发病率逐渐增高，成为中老年人群的主要恶性疾病。根据细胞遗传学特点和患者治疗反应，AML分为低危、中危和高危三个危险度。随着大剂量化疗、造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）技术的进步，AML总体疗效显著提高，但高危AML的疗效始终不尽人意，尽管实施异基因造血干细胞移植（allogeneic HSCT，allo-HSCT），仍有一半以上患者最终因疾病复发而死亡。如何有效降低allo-HSCT后高危AML的复发率是临床亟需解决的关键问题。

近年，以甲基化为代表的表观遗传学异常在肿瘤发病中的作用逐渐被认识，去甲基化药物地西他滨在骨髓增生异常综合征、老年AML的治疗中发挥重要作用。国外小样本研究初步证明造血干细胞移植后应用小剂量地西他滨具有分离GVL和GVHD的作用。然而，异基因造血干细胞移植后患者很难承受标准剂量地西他滨，减小剂量可能存在降低疗效的风险。如何在不增加地西他滨用量、规避其骨髓毒性的前提下提高其去甲基化作用，值得临床深入研究。基础研究表明，地西他滨去甲基化作用呈S期依赖性，如果在治疗前给予粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF），使残留白血病细胞进入细胞周期，可望进一步增强地西他滨去甲基化作用，从而更好地发挥其GVL/GVHD分离效应。除此之外，近年研究还发现G-CSF具有诱导T细胞免疫耐受和增强NK细胞活性的作用。基于上述临床和基础研究证据，以及我们在G-CSF预激治疗方案中的经验积累，我们推测采用G-CSF预激联合小剂量地西他滨可能产生更好的GVL/GVHD分离效应，从而降低移植后复发率和GVHD发生率，改善患者生存质量，提高无病生存率。

围绕高危AML移植后复发预防这一国际临床难题，新桥医院血液病医学中心张曦、高蕾团队联合国内12家移植中心（陆军军医大学新桥医院、联勤保障部队920医院、西部战区总医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、新疆医科大学附属医院、解放军联勤保障部队第940医院、新疆自治区人民医院、贵州医科大学附属医院、空军军医大学唐都医院、云南省人民医院、四川省人民医院、重庆医科大学附属第二医院）在前期临床研究的基础上启动了前瞻性多中心临床研究，在国际上率先开展重组人粒细胞集落刺激因子联合小剂量地西他滨预防高危急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后复发：开放标签、多中心、随机对照、开放II期临床研究。该研究发现采用G-CSF联合小剂量地西他滨预防的患者复发的发生率较对照组下降23.3%（15.0% vs. 38.3%，p<0.01），这种预防方式临床应用安全，对慢性移植物抗宿主病的发生没有影响显著提升患者2年生存率（85.8% vs. 69.7%，p=0.01）。淋巴细胞亚群分析发现，维持治疗2个周期后NK细胞、Treg细胞比例明显增加，治疗3个周期后CD8+效应T细胞明显增加。初步阐述了G-CSF联合小剂量地西他滨预防复发临床疗效的免疫机制。

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该研究是张曦、高蕾团队G-CSF预激系列研究的重要组成部分。课题组前期分别创建了G-CSF预激的E-CAG化疗方案（Leukemia, 2013）和G-CSF预激的造血干细胞移植预处理方案（Biologyof Bloodand Marrow Transplantation, 2014）。该研究是前两项研究的延伸和拓展。以G-CSF为主线的化疗-移植-移植后维持治疗模式从根本上提高了高危AML的治疗效果。

参考文献

Lei Gao, MD,Yanqi Zhang, Sanbin Wang,et al.Effect of rhG-CSF Combined With Decitabine Prophylaxis on Relapse of Patients With High-Risk MRD-Negative AML After HSCT: An Open-Label, Multicenter, Randomized Controlled Trial.J Clin Oncol. 2020 Oct 27