永久性苗勒氏管综合症，I型和II型

持续性米勒管综合症（PMDS）是由编码抗米勒激素（AMH; 600957）的基因或AMH受体基因（AMHR; 600956）中的杂合突变引起的。 这两种形式的持续性缪勒管综合症分别称为I型和II型。

持续性苗勒氏管综合症的特征是苗勒氏管衍生物，子宫和输卵管在正常情况下已成年男性中持续存在（Knebelmann等，1991年的摘要）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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典型病例是男性患有双侧隐睾症和腹股沟疝，但男性正常外生殖器除外。疝修补时，在腹股沟管中发现子宫和输卵管。性腺是睾丸（尼尔森，1939年）。

Harbison等（1991年）报道了一名PMDS患者，该患者出生于纽约的意大利裔血统的健康父母。1个月大时发现右腹股沟疝。生命第79天的手术显示，两个性腺都在右侧疝囊内。附着在每个性腺上的是不明显的附睾，输精管和输卵管。输卵管之间似乎是婴儿子宫。酶联免疫吸附法检测不到血清抗苗勒激素。

▼ 发病机理
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AMH激素，也被称为苗勒抑制物质（MIS），是Sertoli细胞产生的一种糖蛋白同型二聚体，不仅在它导致苗勒管退化的时期内，而且在妊娠晚期，出生后甚至甚至在孕晚期也是如此。成年后以大大降低的速度。在雌性中，成熟的颗粒细胞将少量的AMH释放到卵泡液中（产生AMH的Sertoli细胞需要存在Y染色体；大概是仅睾丸支持细胞需要睾丸决定因子（TDF）的存在。XX/ XY嵌合小鼠中的Sertoli细胞群体完全组成在持续性苗勒氏管综合症的情况下，Rangnekar等人（1990）发现50％的中期显示过早的着丝粒分裂和倍性计数。由原始生殖细胞组成的性索的形成先于性腺的分化。因为颗粒细胞和支持细胞都起源于双能性性索细胞，并产生MIS，所以Gustafson等人（1992）假设性线肿瘤可能分泌大量这种激素。在一名患有带有环形小管的卵巢性索肿瘤的妇女中，这种罕见的肿瘤同时具有颗粒细胞和支持细胞的特征，他们发现血清MIS水平显着升高，并证明了检测血清中MIS对检测持续性或非持续性的有用性。复发性疾病。

HY（“雄性”）抗原最初是通过移植排斥在小鼠中定义的（Eichwald和Silsmer，1955年）。见组织相容性Y抗原（426000）。通过移植排斥识别的HY抗原不同于通过抗体识别的HY抗原，后者被称为“血清学HY”或“血清学可检测的雄性”（SDM）抗原。通过用同种雄性的皮肤移植物或淋巴样细胞使雌性啮齿动物致敏，从而产生SDM抗体。然后通过吸收SDM抗体并测试吸收的抗体对雄性细胞或细胞提取物的残留活性来完成SDM的分型。似乎至少有2种SDM抗原。一个是雄性细胞膜的组成部分，另一个是睾丸支持细胞分泌的可溶性因子。睾丸分泌的SDM可以使卵巢细胞发生性别逆转，使其在缓慢旋转的培养物中形成管状结构。穆勒等（1993年）提出的证据表明，睾丸分泌的HY与苗勒抑制物（AMH）相同。两者均由Sertoli细胞释放。两者显然都是由Y染色体控制的常染色体基因编码的。两者均在成熟的大鼠卵巢中发现；两者均可在体外诱导卵巢细胞性逆转；两者都与体内卵巢细胞的性逆转有关。并且都与相同的抗体发生特异性反应。

▼ 遗传
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Guell-Gonzalez等（1971），Morillo-Cucci和German（1971）以及Armendares等（1973）描述了受影响的兄弟。冯·塞门（Von Seemen，1927年）观察了父母的血缘关系。受累同胞和父母血缘关系提示常染色体隐性遗传。

Naguib等（1989年）报道了一个阿拉伯贝都因人家庭，其中有4个受影响的男性，2个兄弟和2个母系叔叔。从表面上看，该血统暗示了X连锁隐性遗传，但母亲叔叔父母的近亲血统表明是常染色体隐性遗传。

Sloan和Walsh（1976）报告了2个受影响的同父异母的同父异母兄弟，这表明X连锁隐性遗传而不是具有性别限制的常染色体隐性遗传。

▼ 分子遗传学
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Knebelmann等（1991）证明了AMH阴性持续性苗勒氏管综合症患者的AMH基因的错义突变（600957.0001）。

PMDS在生物学上是异质的：在某些情况下，生物活性AMH通常由睾丸组织表达，而在另一些情况下，则不会产生AMH。Imbeaud等（1994）对21例患者及其家属进行了AMH基因的分子分析。在6名AMH血清浓度正常的患者中，AMH正常或仅包含多态性和沉默突变，支持这种情况归因于终末器官抵抗力的假说。在剩下的15名血清AMH水平低或无法检测的患者中，发现了9个新突变。当存在于纯合子或复合杂合子中时，这些突变与PMDS表型相关，同一突变从未在2个不同的家族中观察到。AMH基因的前三个外显子似乎特别容易发生突变，尽管它们的GC含量低于后两个外显子，并且编码AMH蛋白的N末端部分，而这本身并不是生物活性所必需的。

Imbeaud等（1995年）在一个3个月大的巴基斯坦男孩身上证实了编码AMH受体（600956.0001）的基因发生了突变。通过测序与患者的一小段睾丸共培养可引起胎儿大鼠苗勒氏管正常退化，这一事实证明了AMH基因在测序中是正常的，而正常AMH的产生也得到了证实。

Imbeaud等（1996年）报道了38个PMDS家庭的分子研究结果。他们确定了该病的基础，即32个家族中的16个AMH和16个AMHR突变。其中六名患者是青春期后的，由于这些患者的AMH生成通常受到抑制，因此确定AMH的水平不再是有益的。在青春期前患者中，可以通过血清AMH的水平预测导致PMDS的遗传缺陷的类型，由于AMH突变，PMDS I的水平非常低或无法检测到，而II型受体突变的水平正常。AMH突变极为多样。在16个家族中鉴定出AMH突变，包括先前报道的9个家族（Imbeaud等，1994）。Imbeaud等（1996）报告指出，AMH的第1外显子和第5外显子的3个主要部分是有害变化的主要位点，包括短缺失和错义突变。在16例患者中检测到导致II型PMDS的AMH受体突变，其中10例在至少一个等位基因上的第10外显子缺失了27 bp（600956.0002）。因此，这种删除涉及Imbeaud等人分析的25％的PMDS患者（1996）。该缺失以纯合状态存在于4位患者中，并且其与7位患者的错义突变相结合。

Lang-Muritano等（2001年）报道了2例双侧隐睾症兄弟，他们根据腹腔镜检查子宫和输卵管，AMH血浆水平未检测到，并在第5外显子第23 bp插入纯合子，诊断为持续性缪勒管综合症。 AMH基因（600957.0004）。