胶质瘤

胶质瘤是中枢神经系统肿瘤，源自胶质细胞，包括天体细胞瘤、胶质母细胞瘤多形式、寡头神经瘤、腹膜瘤和亚阴性肿瘤。胶质细胞即使在同一肿瘤内也能显示出不同程度的分化（Kyritsis等人的摘要，2010年）。

Ependymomas 是大脑和脊髓中罕见的胶质肿瘤（横田等人，2003年）。

亚彭迪莫玛是不寻常的肿瘤，据信来自双能亚阴性细胞，通常分化成即期细胞或星形细胞。他们被舍因克（1945年）描述为一个独特的实体。它们往往生长缓慢，无侵入性，位于心室系统，隔膜骨液，脑水渠，或近脊髓（由Ryken等人总结，1994年）。

众所周知，胶质瘤与其他几个定义明确的遗传性肿瘤综合征有关，如不匹配修复癌症综合征（见276300）、黑色素瘤-天体细胞瘤综合征（155755）、神经纤维瘤-1（NF1：162200）和NF2（101000），结核硬化症（TSC1：191100）。 然而，在没有这些肿瘤综合征的情况下，可能发生胶质瘤的家庭聚集。

对胶质瘤易感性的遗传异质性

其他胶质瘤易感性包括GLM2（613028），由10q23染色体上的PTTEN基因（601728）变异引起：GLM3（613029）， 由 BRCA2 基因（600185）在染色体 13q12 上的变化引起：GLM4（607248）， 对应到染色体 15q23-q26.3：GLM5（613030）， 对应到染色体 9p21：GLM6（613031）， 对应到染色体 20q13：GLM7（613032）， 对应到染色体 8q24：GLM8（613033）， 对应到染色体 5p15：和GLM9，由7q31染色体上的POT1基因（606478）变异引起。

以下基因或体位的体细胞突变、中断或拷贝数变异也可能导致胶质瘤的形成：ERBB（EGFR;131550）、ERBB2（164870）、LGI1（604619）、GAS41（602116）、GLI（165220）、DMBT1（601969）、IDH1（147700）、IDH2（147650），BRAF（164757），PARK2（602544），TP53（191170），RB1（614041），PIK3CA（171834），10p15， 19q， 和17p13.3。

▼继承
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King和Eisinger（1966年）描述了父女前叶的胶质瘤多形式，分别在50岁和34岁时出现症状。阿姆斯特朗和汉森（1969年）描述了3个在成年后死于脑胶质瘤的兄弟姐妹。米勒（1971年）在一项关于小人儿童期癌症死亡率的研究中发现，8对患有脑瘤的非双胞胎兄弟姐妹与预期的0.9对相比。另有8个家庭，预计有0.9名儿童死于脑肿瘤，另一名儿童死于骨癌或肌肉癌。Thuwe等人（1979年）在瑞典一个孤立的沿海岛屿上观察了6例脑胶质瘤病例和7例可能的第七例。受影响的人是表亲，都处于不同的地位。父母结缘、缺乏亲子遗传以及人口长期隔离的一个例子表明隐性继承。在这个岛社区的进一步研究中，Thuwe（1984年）报告了4例密切相关的脑肿瘤病例。研究发现，30个脑肿瘤的亲带更经常是同源婚姻的产物，而不是对照组，而且可追溯到生活在17世纪的共同祖先。结论是，遗传因素起着一定的作用，尽管单个主要基因似乎不太可能。

席安奇和克劳斯-鲁珀特（1980年）描述了受影响的父亲和儿子，暗示了自动体主导遗产。

在以色列一个高度近亲繁殖的阿拉伯家庭中，Chemke等人（1985年）观察到2个双体体中5例胶质母细胞瘤多形式。奇怪的是，所有患者都是男性，所有的肿瘤都位于大脑的右侧。演讲的年龄从4岁到11岁不等。"天体细胞瘤3型"是组织学诊断。

Leblanc等人（1986年）描述了父亲和儿子分别在26岁和37岁时为混合寡头性腺性天体胶质瘤手术。Heuch和Blom（1986年）报告了2个兄弟（65岁和68岁）和81岁的父姑的胶质母细胞瘤多形式。父亲在40岁之前死于肺结核。在3例病例中，有1例观察到真正的多中心起源，与遗传基础一致。

克拉伦巴赫等人（1979年）描述了在单卵双胞胎中同时发生第四次心室亚彭迪莫马斯，两人都在22岁时出现症状。霍南等人（1987年）在11个 sibs 中描述了 3 个亚彭迪莫马斯。Ryken等人（1994年）报告了父亲和儿子中第四次心室亚彭迪莫马斯的发生。

蒂森（1987年）提到在莱顿保存的家庭脑肿瘤国际登记册。Vieregge等人（1987年）对报告的家庭胶质瘤病例进行了广泛的审查，无论是否出现其他畸形。他们报告了一个几代人有一个或另一个异常的家庭：父亲和儿子有胶质瘤：另一个男人和他的女儿有结肠息肉;一些成员存在短身材和外骨骼形式的骨骼异常。Munoz等人（1988年）描述了一个没有脑膜炎或脑肿瘤史的兄弟姐妹，他患上了具有分期和胆汁分化的恶性肿瘤。女孩在28个月时出现后福萨肿瘤，男孩在15个月时出现左脑半球肿瘤。Duhaime等人（1989年）报告了2个2岁和5岁的同源性胶质母细胞瘤多形式组织，其症状同时发展。

在多重胶质瘤患者家庭的隔离分析的基础上，提出了自体隐性、多因素的男性模型（马尔默等人，2001年：德安德拉德等人，2001年）。

在犹他州为患有原发性脑肿瘤的个人（包括744个天体细胞瘤和658个胶质母细胞瘤）进行的人口数据库审查中，布卢门塔尔和坎农-奥尔布赖特（2008年）发现，在天体细胞瘤和胶质母细胞瘤患者中，受影响的一级亲属明显过剩，作为一组（相对风险（RR）为3.29）和天体细胞瘤（RR为3.82）和胶质母细胞瘤（RR 2.29）分别考虑。在二级亲属中，只有天体细胞瘤显示的RR显著为1.91（p = 0.03）。使用熟悉度家谱指数（GIF） 对数据进行分析后发现，天体细胞瘤和胶质母细胞瘤作为一个组和天体细胞瘤子组有显著的过度相关性，但胶质母细胞瘤子组没有。结果表明，对天体细胞瘤风险有很强的遗传性贡献，对胶质母细胞瘤风险有名义上的贡献。

▼诊断
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Marie等人（2001年）发现OLIG2（606386）表达在肿瘤寡头细胞中向上调节，但在肿瘤星形细胞或其他脑肿瘤细胞中不被调节，并建议将其用作寡头性肿瘤诊断中的特定标记物。

产前诊断

Geraghty等人（1989年）通过超声波确诊的产前诊断病例说明了胎儿中胶质母细胞瘤多形式的发生。

▼发病
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冯·戴姆林等人（1995年）提出了人类胶质瘤发病机率的简化模型。回顾他们的工作和其他人的工作，他们提出了3种不同的途径。第一个通路，导致皮洛西特性天体瘤（世卫组织I级），是由17q染色体的异质性丧失引起的，大概是揭开NF1（613113）基因突变的面纱。第二个通路从17p的LOH开始，在p53（191170）中揭开突变的面纱，并导致天体细胞瘤（世卫组织II级）。进一步LOH在13q，19q和9p，揭开RB1（614041），p16和p15的突变，提供了第二个途径的进一步步骤，导致三级天体细胞瘤。第二个路径的最后一步，LOH染色体10，也许还有其他染色体，最终在胶质母细胞瘤多形式1型（世卫组织IV级）。第三个孤立通路从10号和9p染色体的LOH开始，然后是EGFR（131550）、CDK4（123829）、MDM2（164785）和SAS（181035）的基因扩增，最终导致胶质母细胞瘤多形式2型（世卫组织IV级）。

博格勒等人（1995年）回顾了p53基因在人类胶质瘤的启动和进展中的作用。Pollack等人（2002年）发现，儿童期恶性胶质瘤p53的过度表达与不良结果密切相关，与临床预后因素和组织学发现无关。

通过基因表达分析，梁等人（2005年）发现，与正常脑组织相比，25种不同的胶质母细胞瘤多形式标本中涉及的基因在巨噬细胞活化、缺氧、细胞外基质重塑和细胞增殖方面显著上升。这些发现与对巨噬细胞渗透、组织坏死、肿瘤血管和肿瘤细胞增殖的组织学观察相平行。基因表达模式与同一肿瘤的不同标本的关系总是比任何其他肿瘤更密切，这表明肿瘤之间的分子异质性。免疫化学研究证实FABP7基因（602965）的表达增加，已知参与在发育中的大脑中建立径向胶质系统，并表明表达与存活率下降有关，特别是在年轻患者中，共有105名患者。与控制细胞相比，FABP7在体外转化为胶质瘤细胞会导致细胞迁移增加5倍，这表明功能相关性。

Bao等人（2006年）表明，癌症干细胞通过优先激活DNA损伤检查点反应和提高DNA修复能力，有助于胶质瘤的抗辐射。表达CD133（604365）的肿瘤细胞的分数，是神经干细胞和脑癌干细胞的标记，在胶质瘤的辐射后被丰富。在细胞培养和免疫功能低下小鼠的大脑中，与大多数缺乏CD133的肿瘤细胞相比，CD133表达胶质瘤细胞在电传辐射中存活下来的比例增加。从人类胶质瘤异种移植和原发性患者胶质母细胞标本中分离出的CD133表达肿瘤细胞，优先激活DNA损伤检查点以响应辐射，比CD133阴性肿瘤细胞更有效地修复辐射引起的DNA损伤。此外，Bao等人（2006年）发现CD133阳性胶质瘤干细胞的抗辐射性可以通过CHK1（603078）和CHK2（604373）检查点激酶的特定抑制剂逆转。Bao等人（2006年）得出结论，CD133阳性肿瘤细胞代表细胞群，具有胶质瘤的抗辐射性，可能是辐射后肿瘤复发的来源。针对癌症干细胞中的DNA损伤检查点反应可以克服这种抗放射性，并为恶性脑癌提供治疗模式。

Piccirillo等人（2006年）报告说，骨致癌蛋白（BMPs），其中BMP4（112262）产生最强效果，触发了人类胶质母细胞瘤的茎状肿瘤启动前体显著减少。暂时体外接触BMP4消除了移植的胶质母细胞建立脑内胶质母细胞瘤的能力。最重要的是，BMP4的体内分娩有效地阻止了人类胶质母细胞在脑内移植后100%的小鼠的肿瘤生长和相关死亡率。Piccirillo等人（2006年）证明，BMP激活其同源受体BMPR，并触发SMAD（见601595）信号级联在从人类胶质母细胞瘤分离的细胞中。其次是增殖的减少，神经分化标记的表达增加，对细胞的生存能力没有影响。随之而来的凝血能力下降，CD133阳性种群的大小，以及胶质母细胞的生长动力学表明，BMP4减少了胶质母细胞瘤的肿瘤启动细胞库。这些发现表明，控制正常脑干细胞活性的BMP-BMPR信号系统也可以作为来自胶质母细胞瘤的肿瘤启动干细胞的关键抑制调节器。研究结果还确定BMP4是一种新型的非细胞毒性治疗效应剂，可用于防止人类胶质母细胞瘤的生长和复发。

萨瓦斯坎等人（2008年）发现，与正常脑组织相比，人类原发性胶质瘤表现出XCT的表达增加，XCT由SLC7A11基因（607933）编码，与谷氨酸分泌增加有关。进一步研究表明，胶质瘤通过XCT通道分泌谷氨酸，从而导致神经元细胞死亡。遗传或药理抑制Xct在大鼠与胶质瘤废除神经退化，减弱围产水肿，并延长生存。这些发现表明XCT在胶质瘤引起的神经退化和脑水肿中起着至关重要的作用，证实了水肿形成可能部分是永久性细胞死亡的结果这一概念。

Carro等人（2010年）使用反向工程和对胶质瘤特定调节网络的公正审讯，揭示了激活恶性胶质瘤中中间质基因表达的转录模块。两个转录因子，C/EBP-β（189965）和STAT3（102582），成为中度转化的协同发起人和主调节器。C/EBP-β和STAT3的异位性共同表达沿着异常的间质谱系重新编程神经干细胞，而消灭胶质瘤细胞中的2个因子则导致间质特征崩溃，降低肿瘤攻击性。在人类胶质瘤中，C/EBP-β和STAT3的表达与脑质分化相关，并预测了不良的临床结果。Carro等人（2010年）的结论是，激活一个小的调节模块是必要的，足以启动和维持癌细胞中异常的表型状态。

盛等人（2010年）在小鼠胶质瘤细胞中使用全基因组RNAi屏幕来识别转录因子ATF5（606398）的激活器，该因子在胶质瘤细胞中表达强烈。结果表明，FRS2（607743）、 PAK1（602590） 和 CREB3L2（608834）是调节 ATF5 表达的 RAS-MAPK 或 PI3K 激活通路的组成部分，而这种通路是恶性胶质瘤细胞生存能力所必需的。进一步研究表明，ATF5通过提高MCL1（159552）这一抗凋亡因素的存活率。ATF5通路也被发现促进其他人类癌细胞系的生存。对人类恶性胶质瘤样本的分析表明，ATF5表达与疾病预后成反比。RAF激酶抑制剂索拉菲尼抑制了胶质瘤干细胞中的ATF5表达，抑制了人类细胞培养和小鼠模型中的恶性胶质瘤生长。研究结果表明，ATF5对于恶性胶质瘤的起源至关重要。

里奇-维蒂亚尼等人（2010年）显示，可变指趾（20%至90%）表示60.7%）胶质母细胞瘤中的内皮细胞与肿瘤细胞具有相同的基因组变化，表明血管内皮的很大一部分具有肿瘤原产地。血管内皮含有一部分肿瘤细胞，这些细胞产生高度血管化的肿瘤，免疫功能低下的小鼠具有血管性模仿的区域。在体外培养胶质母细胞的内皮条件下产生的后代与表型和功能特征的内皮细胞。同样，在免疫功能低下的小鼠中对胶质母细胞干细胞进行正交或皮下注射也会产生肿瘤异种移植物，其血管主要由人类内皮细胞组成。选择性地瞄准小鼠异种移植中胶质母细胞产生的内皮细胞，导致肿瘤减少和退化，表明胶质母细胞瘤干细胞衍生内皮血管的功能相关性。Ricci-Vitiani等人（2010年）得出结论，他们的发现描述了肿瘤血管形成的新机制，并可能解释癌症衍生的内皮细胞在几个恶性肿瘤中的存在。

Wang等人（2010年）孤立证明，胶质母细胞瘤内内皮细胞的亚群携带着肿瘤细胞内相同的体细胞突变。此外，作者证明干细胞样CD133（604365）阳性部分包括血管内皮球童体（CD144）表达细胞的子集，这些细胞显示出内皮祖细胞的特征，能够成熟成内皮细胞。广泛的体外和体内血统分析，包括单细胞克隆研究，进一步表明CD133阳性干细胞分数的亚人口是多能的，能够沿着肿瘤和内皮谱系分化，可能通过中间CD133阳性/CD144阳性祖细胞。Wang等人（2010年）声称，他们的发现得到了从癌症基因组图谱、定量鱼和比较基因组杂交数据中选择的特定外因的基因研究的支持，这些数据表明CD133阳性肿瘤细胞的基因组特征、内皮祖细胞和成熟的内皮细胞具有相同的基因组特征。接触临床抗血管生成剂贝瓦奇祖马布或伽马-秘密酶抑制剂以及击倒小发夹RNA（shRNA）的研究表明，阻断VEGF（192240）或沉默VEGFR2（191306）抑制成熟 将肿瘤内皮祖细胞分化为内皮，但不会将CD133阳性细胞分化为内皮祖细胞，而伽马-分泌酶抑制或诺奇1（190198）沉默阻止向内皮祖细胞的过渡。Wang等人（2010年）得出结论，他们的数据为抗刚性抑制剂的失败机制提供了新的观点。胶质母细胞内假定癌症干细胞的遗传可塑性和产生肿瘤血管化的能力是新发现，为了解胶质瘤的生物学和癌症干细胞的定义以及肿瘤新血管生成机制提供了见解。

Johnson等人（2010年）确定了人类埃彭迪莫马的子群，然后进行了基因组分析，并发现了亚群特异性改变，包括放大和同源删除以前没有与埃彭迪莫马牵连的基因。然后，他们使用跨物种基因组学来选择最有可能产生肾上腺瘤子群的细胞隔间，并比较了从不同区域分离的人类肿瘤和小鼠神经干细胞，特别是与完整或删除的Cdkn2a（600160）/Cdkn2b（600431）轨迹。放大EPHB2（600997）和删除CDKN2A/CDKN2B的人类超脑显微瘤的转录组只与胚胎脑Cdkn2a/Cdkn2b-/-小鼠神经元干细胞匹配。在Cdkn2a/Cdkn2b-/-小鼠神经元干细胞中激活Ephb2信号，而不是其他神经干细胞，生成了第一个小鼠模型，该模型具有高度渗透性，并准确地模拟了人类超肿瘤（子组D）1个亚组的组织学和转录。对匹配小鼠和人类肿瘤的比较分析表明，控制突触生成的基因的表达和拷贝数量有选择地放松管制，这一途径的中断是生产这种突触亚群的关键事件。

Singh等人（2012年）报告说，一小小组GBM（3.1%;97个肿瘤中的3个）含有致癌染色体转位，将纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因的酪氨酸激酶编码域融合在一起。 136350或 FGFR3， 134934） 分别转换酸性盘圈（TACC） 编码域 TACC1（605301）或 TACC3（605303）。FGFR-TACC融合蛋白在引入星形细胞或在小鼠大脑中成型时表现出致癌活性。融合蛋白，局部到线粒体主轴极，具有构成激酶活性，并诱发线粒体和染色体分离缺陷，并触发异常。FGFR激酶的抑制纠正了生长激素，并口服了FGFR抑制剂，使携带颅内FGFR3-TACC3启动胶质瘤的小鼠长期存活。Singh等人（2012年）得出结论，FGFR-TACC融合可能识别出一部分GBM患者，他们将受益于有针对性的FGFR激酶抑制。

施瓦森特鲁伯等人（2012年）对48个儿科胶质母细胞瘤样本的外显子进行了测序。在44%的肿瘤（48个肿瘤中的21个）中发现了H3.3-ATRX（300032）-DAXX（603186）染色素重塑通路的体细胞突变。H3F3A（601128）的复发突变编码了复制孤立的 histone-3 变种 H3.3，在 31% 的肿瘤中观察到，并导致在涉及关键监管后翻译修改的 histone 尾部（K27M、G34R/G34V） 内的 2 个关键位置进行氨基酸替代。ATRX 和 DAXX 中的突变，编码了 H3.3 在中心异色素和端粒中结合所需的染色素改造复合物的 2 个子单元，在 31% 的样本中均进行了鉴定，在 100% 的肿瘤中，这些肿瘤包含 G34R 或 G34V H3.3 突变。在54%的病例中，86%的样本中都发现了体细胞TP53（191170）突变，86%的样本中都发现了H3F3A和/或ATRX突变。对一大批不同等级和组蛋白瘤（n = 784）的筛查表明，H3F3A突变是针对胶质母细胞瘤多形式和非常普遍的儿童和青少年。此外，H3F3A/ATRX-DAXX/TP53突变的存在与端粒的替代性加长和特定基因表达特征密切相关。Schwartzentruber等人（2012年）指出，这是第一份报告，突出了人类调节性希斯通的反复突变，并得出结论，他们的数据表明，色质结构的缺陷是儿科和年轻成人胶质母细胞瘤多形式发病机理的基础。

Wu等人（2012年）报告说，在78%的弥漫性内在庞丁胶质瘤（DIPGs）和22%的非脑干胶质瘤中观察到K27M突变发生在H3F3A或HST1H3B（602819）。

Lewis 等人（2013 年）报告说，在高石 H3.3（H3F3A） 或 H3.1（HIST1H3B） 中含有 K27M 突变的人类 DIPG 显示的 H 总量显著降低 3 与三甲基化莱辛-27（H3K27me3） 和希斯通 H3K27M 转基因足以减少 H3K27me3 体外和体内的量。Lewis等人（2013年）发现，H3K27M通过与EZH2（601573）子单元的相互作用抑制聚压缩抑制复合物-2（PRC2）的酶活性。此外，在其他已知的甲基化酶（H3K9和H3K36）中含有莱辛-甲基氨酸替代物的转基因基因足以通过抑制SAT域酶导致甲基化的具体减少。Lewis等人（2013年）提出，K-M替代可能代表一种机制，改变各种病理学中的表观遗传状态。

弥漫内在儿科胶质瘤（DIPGs） 是罕见的，高度积极的脑干肿瘤。超过 70% 的 DIPG 在 H3F3A 基因中含有体细胞 K27M 突变，这种替代与预测不佳和存活率降低有关。Funato等人（2014年）使用人类胚胎干细胞系统对该肿瘤进行建模，并表明H3.3K27M表达协同作用于从人类胚胎干细胞中提取的神经祖细胞中p53损失和PDGFRA（173490）的激活，从而产生肿瘤转化。全基因组分析表明，转化的前体重置为发育更原始的干蜂窝状态，并证明几个主调节基因的基石标记有重大改性。药物筛选检测发现，一种针对蛋白质梅宁（613733）的化合物是肿瘤细胞在体外和小鼠中生长的抑制剂。

Kim等人（2015年）确定了血清和甘氨酸代谢在胶质瘤缺血区脑癌细胞生存的关键作用。在人类胶质母细胞瘤多形式中，SHMT2（138450）和 GLDC（238300）在环绕坏死性 foci 的伪细胞中表达强烈。Kim等人（2015年）发现，SHMT2活性限制了PKM2（179050年）的活性，减少了氧气消耗，从而产生了代谢状态，为血管不良肿瘤区域的细胞带来深远的生存优势。GLDC抑制会损害高SHMT2水平的细胞，因为GLDC未代谢的过量甘氨酸可以转化为有毒分子氨基丙酮和甲基二氧化糖。Kim 等人（ 2015 年）得出结论， SHMT2 是癌细胞适应肿瘤环境所必需的，它也使这些细胞对甘氨酸系统抑制敏感。

Flavahan等人（2016年）显示，人类IDH1（147700）和IDH2（147650）突变胶质瘤在合辛（见606462）和CTCF（604167）结合部位表现出超甲基化，损害了这种甲基化敏感绝缘体蛋白的结合。CTCF 结合的减少与肿瘤域和异常基因激活之间的绝缘损失有关。Flavahan等人（2016年）特别证明，在域界失去CTCF允许构成增强剂与受体酪氨酸激酶基因PDGFRA（一种突出的胶质瘤）进行异常交互。使用脱甲基剂治疗 IDH 突变胶质瘤球部分恢复绝缘体功能，并降低 PDGFRA 管制。相反，CRISPR在CRISPR的调解下，对IDH野生型胶质瘤圈中CTCF主题的破坏，提高了PDGFRA的监管，并增加了扩散。

胶质母细胞瘤中EGFR最常见的激活突变是删除exons 2到7，这会产生一种构成活性EGFR，称为EGFRvIII，诱导STAT3的磷酸化来驱动肿瘤发生。Jahani-Asl等人利用RNA测序分析、西方污点分析以及删除和击倒实验，发现OSMR（601743）在EGFRvIII表达人类脑肿瘤干细胞（BTSC）和小鼠星形细胞中以STAT3依赖的方式与对照组高度表达。色度免疫沉淀和测序表明，STAT3占据了OSMR基因的促进者。OSMR-、STAT3-和EGFRvIII依赖目标基因之间存在显著重叠。免疫化学分析表明，OSMR和EGFRvI在细胞膜和gp130（IL6ST） 形成了一个核心感知器复合体：600694）和野生型EGFR不需要的互动。OSM（165095） 信号诱导磷酸化和EGFR的激活，导致EGFR-OSMR相互作用。OSMR的击倒抑制了BTSC和星形细胞的增殖。此外，在注射EgfrvIII表达性星形细胞或BTSC.Jahani-Asl等人的SCID小鼠中抑制肿瘤生长的奥斯梅尔抑制肿瘤生长（2016年）得出结论，OSMR是一种细胞表面受体，在胶质母细胞瘤发病机制中定义了EGFRvIII和STAT3的进一步机制。

皮洛西蒂奇天体细胞瘤

Jones等人（2013年）描述了96个皮洛西蒂腺切除术的全基因组测序，由国际癌症基因组联合会PedBrain肿瘤项目对73个样本进行了匹配的RNA测序。Jones等人（2013年）在FGFR1和PTPN11（176876）和新颖的NTRK2（600456）中发现了非脑肿瘤的复发性激活突变。小说 BRAF（164757） 激活的变化也观察到。MAPK通路改变影响到所有分析的肿瘤，没有发现其他重大突变，表明皮球性天体细胞瘤主要是单通路疾病。值得注意的是，Jones等人（2013年）在H3F3A（601128）变异的儿科胶质母细胞瘤的子集中发现了相同的FGFR1突变，NF1基因（613113）也发生了额外的变化。

▼细胞遗传学
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吉尔克里斯特和萨瓦德（1989年）描述了2个姐妹和1个母性男性表亲中埃彭迪莫玛的家庭发生。Karyotypic 对 1 姐妹肿瘤的分析表明， 失去一条 22 号染色体是马赛克主义。

大约30%的环状瘤据说有单体22，如细胞遗传学研究所揭示的（格里芬等人，1992年）：兰森等人，1992年：赛纳提等人，1992年）。

横田等人（2003年）报告了一种非神经纤维瘤II型（101000）日本家庭，其中4个sibs中2个有颈椎冠状瘤，4个患有施万诺玛。在2名患者中，异质性（LOH）的损失显示，在22q11.2-qter时，有一种常见的过敏性损失。研究结果表明，22号染色体上存在与家族性性肿瘤肿瘤相关的肿瘤抑制基因。NF2基因（607379）对应到染色体 22q12。

分子遗传学▼
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Kyritsis等人（1994年）在19名多焦胶质瘤患者中，有6人发现了TP53基因的细菌线突变（见191170.0042），所有这些患者都有癌症家族史。此外，在19名单焦胶质瘤患者中，有3例发现细菌线TP53突变，并有癌症家族史。在单焦胶质瘤和另一种恶性肿瘤患者或12名控制单焦胶质瘤患者中未发现突变，且无第二次恶性肿瘤或癌症家族史。突变患者比同一组的其他患者年轻。Kyritsis等人（1994年）得出结论，多焦胶质瘤、胶质瘤和另一种原发性恶性肿瘤以及与癌症家族史相关的胶质瘤患者中经常发生细菌林TP53突变，特别是如果这些因素结合在一起。

陈等人（1995年）在这8名患者中的22个成人胶质瘤组织标本中，有8个在TP53基因中发现了体细胞突变和生殖系突变。两个细菌突变患者在31岁之前都出现了胶质母细胞瘤多形式，而胶质瘤患者的中位年龄大于50岁。这些患者没有家族史。TP53突变没有发现在16个胶质肿瘤发生在儿童或良性脑膜瘤。研究结果表明，TP53生殖系突变可能识别出一部分倾向于发展高档天体肿瘤的年轻人。

在一个家庭中，有几个人患有胶质母细胞多形式，其他家庭成员有多种癌症类型，包括一些与利弗劳梅尼综合征（151623）一致的癌症类型，Tachibana等人（2000年）在p53基因（R248Q）中发现了细菌线突变：191170.0010）。作者得出结论，p53的点突变可能是导致一些明显的家族胶质瘤病例的原因。

修饰师基因

在254名胶质母细胞瘤多形式患者中，El Hallani等人（2009年）在TP53基因（191170.0005）中发现了一个临72等位基因与发病较早年龄之间的关联。亲/亲基因型存在于20.6%的45岁前发病患者中，而在45岁以后发病的患者中，这一比例为6.5%（p = 0.002），在238个对照组中为5.9%（p = 0.001）。这一发现在另外29名患者中得到了证实。该变种对患者的整体生存没有任何影响。对73例肿瘤DNA的分析表明，亲等位基因与体细胞TP53突变率较高之间有关联。

体变

为了识别胶质母细胞瘤多形式（GBM）的基因变化，Parsons等人（2008年）对20，661个蛋白质编码基因进行了测序，使用高密度寡核苷酸阵列确定放大和删除的存在，并在22个人类肿瘤样本中使用下一代测序技术进行了基因表达分析。这种全面的分析导致发现了各种基因，这些基因在GBM中是无法改变的。最值得注意的是，Parsons等人（2008年）在同源脱氢酶-1（IDH1） 的活跃部位发现了反复突变：147700）在12%的GBM患者。IDH1突变发生在很大一部分年轻患者和大多数二级GBM患者身上，与整体存活率的提高有关。Parsons等人（2008年）得出结论，他们的研究证明了公正的基因组分析在人类脑癌特征中的价值，并确定了对GBM分类和靶向治疗的潜在有用的基因改变。 Parsons等人（2008年）发现，79名野生型IDH1患者的死亡危险比为3.7（95%置信区间，2.1至6.5;p小于0.001）。变异性 IDH1 患者的中位存活期为 3.8 年，而野生型 IDH1 患者的中位存活期为 1.1 年。Parsons等人（2008年）发现，大多数被分析的肿瘤在TP53（191170）、RB1（614041）和PI3K（见171834）通路的基因编码成分方面都有变化。

癌症基因组图集研究网络（2008年）报告了206个胶质母细胞瘤中的91个胶质母细胞瘤和核苷酸序列变化中DNA拷贝数、基因表达和DNA甲基化畸变的中期综合分析。作者发现，p53本身在35%的肿瘤中表现出突变或同源删除，87%的肿瘤的p53信号发生了改变， CDKN2A（600160）的同源删除或突变在 49% 的肿瘤中表现出来，MDM2（164785）的放大率为 14%，MDM4（602704）的放大率为 7%。作者还发现，在88%的胶质母细胞瘤中，RTK/RAS/PI3K信号通路被改变。EGFR（131550）突变或放大在 45%， PDGFRA（173490）放大在 13%， MET（164860）放大在 4% 中（ERBB2（164870） 突变报告率为8%;在一个子宫中，该组指出，ERBB2中报告的体细胞突变实际上是DNA放大的人工制品，在未放大的DNA中未得到验证。此外，NF1（613113） 被发现是胶质母细胞瘤中的一个重要基因，因为18%的肿瘤中存在NF1基因的突变或同源缺失。PI3K复合物中的体变经常被识别出来。特别是，在PIK3R1基因（171833）中发现了新的体细胞突变，导致PIK3R1和PIK3CA（171834）之间重要的C2-iSH2相互作用中断。RB信号通路被发现在78%的胶质母细胞瘤中改变，RB本身在11%的肿瘤中发生变异。值得注意的是，癌症基因组图集研究网络（2008年）发现，MGMT（156569）促进剂甲基化与因治疗胶质母细胞瘤修复缺陷不匹配而导致的超突变体表型之间存在联系。MGMT的甲基化状态预测了对用于治疗胶质母细胞瘤患者的烷基化剂特莫佐洛米德的敏感性。在那些在不匹配修复途径中也有突变的患者中，使用烷基化剂进行治疗与非 CpG 站点中特有的 C-G 和 A-T 变换有关，这增加了最初使用烷基化剂对治疗做出反应的患者不仅可能进化出治疗抗药性，而且会发展出不匹配的修复缺陷超突变体表型的可能性。

布雷德尔等人（2011年）分析了790个人类胶质母细胞瘤，用于删除、突变或表达NFKBIA（164008）和EGFR。他们进一步研究了NFKBIA在肿瘤细胞培养中的肿瘤抑制活性，并将分子结果与570名受影响个体的胶质母细胞瘤结果进行了比较。布雷德尔等人（2011年）发现，NFKBIA经常被删除，但在胶质母细胞瘤中不会变异;大多数删除发生在该疾病的非分类子类型中。删除 NFKBIA 和放大 EGFR 显示了相互排他性的模式。NFKBIA表达的恢复减轻了恶性表型，增加了NFKBIA缺失肿瘤培养细胞化疗的脆弱性：它还降低了具有EGFR扩增的细胞的生存能力，但降低了具有NFKBIA和EGFR正常基因剂量的细胞的生存能力。删除和低表达NFKBIA与不利的结果有关。患有NFKBIA删除肿瘤的患者的结局与携带EGFR放大的肿瘤患者相似。与NFKBIA和EGFR基因剂量正常的肿瘤患者相比，这些结果很差。布雷德尔等人（2011年）提出了一个基于NFKBIA和O（6）甲基瓜因DNA甲基转移酶（156569）与疾病临床过程密切相关的2基因模型， 并得出结论，删除NFKBIA的效果类似于EGFR放大在胶质母细胞瘤的发病机理的影响，并与相对较短的生存有关。

弗拉蒂尼等人（2013年）描述了一个计算平台，该平台集成了拷贝数变化和体细胞突变的分析，并解开了胶质母细胞瘤中帧内基因融合的格局。作者在LZTR1（600574）中发现了异质性损失的突变，编码了CUL3（603136）含E3韧带复合物的转换因子。突变和删除会破坏 LZTR1 功能，从而抑制保留干细胞特征的胶质瘤球体的自我更新和生长。CTNND2（604275） 功能丧失突变以神经特异性基因为目标，与沿非常具有攻击性的中度表型的胶质瘤细胞的转化有关。弗拉蒂尼等人（2013年）还报告了将EGFR的编码序列与几个伙伴融合的反复转移，EGFR/SEPT14（612140）是人类胶质母细胞瘤中最常见的功能基因融合。EGFR/SEPT14 融合激活STAT3（102582） 信号，并赋予线粒体孤立性和对EGFR抑制的敏感性。

IDH1 和 IDH2 中的突变

Yan等人（2009年）确定了445个CNS肿瘤和494个非CNS肿瘤中的IDH1（147700）基因和相关IDH2（147650）基因的序列。由正常和突变的 IDH1 和 IDH2 基因产生的蛋白质的酶活性在与这些基因一起转化的培养胶质瘤细胞中确定。Yan等人（2009年）在世界卫生组织（世卫组织）二级和三级天体细胞瘤和寡头性腺胶质瘤以及从这些低级病变中发展起来的胶质母细胞瘤中，发现了影响IDH1中132个氨基酸的突变（见147700.0001）。IDH1中无突变的肿瘤通常有影响IDH2基因类似氨基酸（R172）的突变。具有 IDH1 或 IDH2 突变的肿瘤具有独特的遗传和临床特征，此类肿瘤患者比具有野生型 IDH 基因的患者有更好的结果。4个测试的IDH1和IDH2突变都降低了编码蛋白的酶活性。Yan等人（2009年）得出结论，由IDH1和IDH2编码的NADP（+）依赖的异酸二氢酶的突变发生在几种恶性胶质瘤的大多数中。

De Carli等人（2009年）发现，与胶质瘤儿童（5%;73例中的4例）相比，IDH1突变在胶质瘤的成年患者中更为常见（38%;404例中的155例）。在73名患有胶质瘤的儿童中未发现IDH2突变。成人的 IDH1 突变与肿瘤等级降低、存活率提高和年龄变小有显著关系。患有 IDH1 突变的肿瘤儿童比具有突变阴性肿瘤的儿童年龄大。研究结果表明，儿科和成人胶质瘤在生物学上有所不同。

在回顾性研究49个渐进性天体，42个（86%）其中，IDH1基因Dububink等人有体细胞突变（2009年）发现，IDH1突变的存在与患者存活率增加（中位存活率，48对98个月）有显著关系，但并不影响使用特莫佐洛米德的治疗结果。

Bralten等人（2011年）发现，与野生类型相比，在既定的胶质瘤细胞系中过度表达IDH1-R132H（147700.0001）导致增殖减少，与野生类型相比，更依赖接触的细胞迁移。与注射野生型相比，小鼠的脑内注射IDH1-R132H导致1只小鼠存活率增加，甚至没有肿瘤。细胞增殖的减少与R132H变种蛋白产生的D-2-羟基葡萄糖酸盐的积累有关。增殖的减少与凋亡增加无关，但与AKT1（164730）活动减少有关。结果表明，R132H在体外和体内主要降低已建立的胶质瘤细胞系的侵略性。Bralten等人（2011年）指出，这些发现显然是相互矛盾的，因为人们认为IDH1突变的存在有助于肿瘤的发生：作者认为，IDH1突变可能与肿瘤启动有关，而不是与肿瘤进展有关。IDH1突变肿瘤通常是低级的，而且通常生长缓慢。

染色体 7

在一系列人类胶质母细胞系中，Henn等人（1986年）发现，最引人注目的和一致的染色体发现是7号染色体拷贝数量增加。在所有细胞系中，ERBB 特异性 mRNA（EGFR;131550）从目前的7条染色体数量增加到甚至高于预期的水平。这些变化在良性天体细胞中是找不到的。以前，向下等人（1984年）提供了证据，证明对基因ERBB可能来自EGFR的基因编码。

Bigner等人（1988年）确定，在大约50%的恶性胶质瘤中发现双分钟染色体，表明存在基因放大。大多数具有双分钟染色体的肿瘤包含5个放大基因中的1个，最常见的是7号染色体上的EGFR基因。继观察EGFR基因在40%的恶性胶质瘤中被放大后，Wong等人（1992年）对5种恶性胶质瘤的重新排列进行了描述。在一个中，他们发现删除受体的大部分细胞外质域。其他4个肿瘤内部删除了该基因。

使用阵列CGH，普菲斯特等人（2008年）发现30（45%）在66个低级小儿天体细胞中，有7q34号染色体的体细胞拷贝数增益，跨越BRAF（164757）轨迹等。这些变化与 BRAF mRNA 增加有关，进一步的研究表明，激活 MAPK1（176948）路径和下游目标（如 ERK1/2（如176872）和 CCND1（168461）的证据。四（6%）肿瘤有激活的BRAF体变（V600E：164757.0001）。 在26个成人肿瘤中，16个（62%）有BRAF轨迹的副本数量增益。66个儿科肿瘤的其他变化，包括5号染色体的大体三体肿瘤（66个中的6个）和7个（66个肿瘤中的4个）。初步体外药理学研究表明，抑制MAPK通路是可能的。

余等人（2009年）发现42（60%）70个零星的皮洛西特天体中，有BRAF基因的重新排列。另外两个没有重新排列的肿瘤携带了BRAF突变。在36个BRAF重新排列的肿瘤中，有22个对相邻的HIPK2基因（606868）进行了相应的扩增。然而，在36个BRAF重新排列的肿瘤中，有14个没有可检测到的HIPK2基因扩增。20 个肿瘤中有 6 个证明 HIPK2 放大，没有明显的 BRAF 重新排列或突变。只有 12（17%）70个肿瘤中缺乏可检测的BRAF或HIPK2改变。Yu等人（2009年）得出结论，BRAF重新排列是零星皮球体中最常见的遗传改变。

染色体 10

Bigner等人（1988年）得出结论，恶性胶质瘤最常见的染色体变化是7号染色体的增益和10号染色体的损失。失去1个拷贝的染色体10是一个常见的事件，在高档胶质瘤。重新排列和丢失至少部分的第二个副本，特别是在10q23-q26区域，已经证明在大约80%的胶质母细胞瘤多形式肿瘤（比格纳和沃格尔斯坦，1990年）。

10号染色体与藤本等人的胶质母细胞瘤多形式有关（1989年），他们从13名患者中，有10名患者的肿瘤样本中发现了宪法异质性损失，其中10名患者对肿瘤和淋巴细胞DNA样本进行了筛查。为了寻找10号染色体的亚微缩缺失，富尔茨和佩多内（1993年）对30名患者进行了RFLP分析，使用基因联系研究准确绘制了10号染色体上的标记。在30名患者中，有15人发现在一个或多个部位失去了异质性（LOH）。在7个病例中，在每一个信息丰富的地盘上都发现了LOH。LOH被限制在6名病人的长臂的一部分：这 6 个删除中重叠最小的区域是靠近标记 D10S12 和 D10S6 蒸馏的标记，即在端粒（10q25.1-qter）附近实际映射的 33.4 cM 区域。

Karlbom等人（1993年）通过检查每条染色体至少一个轨迹，分析了由11个低级胶质瘤、9个肿瘤胶质胶质瘤和29个胶质母细胞瘤组成的胶质肿瘤小组，以减轻异质性。胶质母细胞瘤中等位基因损失的频率最高，表明基因改变在胶质肿瘤发育过程中积累。最常见的基因改变被发现涉及10号染色体的等位基因损失，这些损失存在于所有胶质母细胞瘤和3个肿瘤中。删除映射分析显示，在3个不同区域，8个胶质母细胞瘤和2个肿瘤中10号染色体部分丧失：1便士的端粒区域，10q的端粒和中微量位。这些数据向卡尔博姆等人（1993年）建议存在多个10号染色体肿瘤抑制基因，其灭活与胶质瘤的恶性进展有关。在研究20个带有10号染色体微卫星标记的胶质瘤时，损失最大的球体（69%）该地区与 D10S249 和 D10S558 接壤，包括 D10S594，连接距离为 3 cM（金梅尔曼等人，1996年）。众所周知，这个区域在不同等级的肿瘤中都会被删除，包括低级和高档肿瘤。Kimmelman等人（1996年）指出，染色体区域10p15与不同等级的人类胶质瘤有关，该地区可能含有在恶性表型发育和进展中很重要的基因。

见DMBT1基因（601969），所以指定为"删除恶性脑肿瘤"，为讨论一个基因在10q25.3-q26.1显示内源同源删除在髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤多形式肿瘤组织和脑肿瘤细胞系（Mollenhauer等人，1997年）。切尔诺瓦等人（1998年）在10q24上分离出一种新基因，"富含白细胞的基因，胶质瘤-1"（LGI1）：604619），这是由于t（10：19）（q24：q13）平衡转移在胶质母细胞系的结果。另见 PTEN 基因（601728） 在 10q23.31 其中Staal 等人（2002）识别了寡头腺胶质瘤患者的突变（见 GLM2， 613028）.

Nishimoto等人（2001年）通过微细胞介导染色体转移（MMCT）进入端粒酶阳性细胞系，于10p15.1将端粒酶表达（608045）抑制器对应到2.7-cM区域。在恶性胶质瘤中，10号染色体的丢失是频繁发生的。这些数据促使Leuraud等人（2003年）调查端粒酶重新激活与LOH在高档胶质瘤中10p15.1之间的具体关系。Leuraud等人（2003年）分析了10号染色体上LOH的51个高档胶质瘤和端粒酶活性。在不变的分析中，10p上的LOH，在59%的胶质瘤中发现，10q的LOH，在61%中发现，与端粒酶活性有关。在多变量分析中，只有LOH10p在统计学上与端粒酶活性相关，表明位于10p15.1上的端粒酶抑制剂基因在高档胶质瘤中失活。

染色体 17p

El-Azouzi等人（1989年）描述了低级和高档恶性天体中17号染色体短臂上标记的宪法异质性丧失，这表明该地区可能含有与肿瘤发生早期事件相关的肿瘤抑制基因。查托帕迪亚伊等人（1997年）确定一个与p53（191170）轨迹无关的17p13.3的蝗虫是胶质瘤肿瘤进展中的遗传联系。Jin等人（2000年）提供了与p53不同的胶质瘤肿瘤抑制基因的进一步证据。

染色体 19 和 1

比格纳等人（1988年）在54个恶性胶质瘤中的12个中发现了染色体异常。9p（参见GLM5、613030）和 19q 的结构异常在统计学上显著增加。

为了评估19号染色体等位基因的丧失是否在不同类型和等级的胶质肿瘤中常见，冯·戴姆林等人（1992年）对116名患者的122个胶质瘤中的多条19号染色体RFLP进行了南方斑点RFLP分析。在29个肿瘤中，19q的宪法异质性损失被证明：4肿瘤部分删除19q。结果被解释为表明19q存在胶质肿瘤抑制基因。

Smith等人（2000年）生成了19q13.3染色体间隔150kb的完整成绩单图，其中过敏性损失是人类弥漫性胶质瘤的常见事件，并确定了2份新成绩单，指定为GLTSCR1（605690）和GLTSCR2（605691）。对这个区域的扩散胶质瘤（19q删除）的转录结果进行突变分析，发现没有肿瘤特异性突变。

Hoang-Xuan等人（2001年）检查了26个寡头腺胶质瘤（10个世卫组织II级和16个世卫组织III级）的分子图谱，发现最常见的改变是1p和19q的异质性损失。这两个变化是密切相关的，表明2个位点参与肿瘤形成的同一途径。Hoang-Xuan等人（2001年）还发现，P16/CDKN2A肿瘤抑制基因LOH在10号染色体上的同源删除和EGFR肿瘤基因的放大的组合存在的速度高于先前报道的。这3次改变与1p/19q的LOH之间有统计学意义的排除，表明至少有2个不同的寡头腺胶质瘤基因子集。EGFR 放大和 LOH 在 10q 是短无进展生存（PFS） 的重要预测因素，其特征是肿瘤的更具攻击性，而 1p 上的 LOH 与更长的 PFS 相关。

Ueki等人（1997年）研究了胶质瘤对ANOVA基因（601991）肿瘤特异性改变的研究，他们于19q13.3从胶质瘤候选区克隆。通过南方污点和SSCP分析，他们发现胶质瘤中的ANOVA没有变化，这表明ANOVA不是19q胶质瘤肿瘤抑制基因。

拉布西埃等人（2010年）发现315（41%）在764个胶质瘤中，IDH1基因有体细胞突变。所有突变都位于残留物132，近90%导致arg132到h（R132H：147700.0001）替换。关于1p/19q状态，在肿瘤组中发现了118个IDH1突变，删除量为1p/19q（128中的118;92%）。相比之下，只有32%（159个肿瘤中的51个）带有虚假的1p/19q特征，其中含有IDH1突变。在16（2.1%）中发现了IDH2中172个科顿的突变胶质瘤，和所有10个肿瘤与一个真正的1p/19q签名，没有IDH1突变包含IDH2突变。IDH1 和 IDH2 均无肿瘤突变。IDH1 或 IDH2 突变患者比没有这些突变的患者存活率更好，而具有 IDH1 或 IDH2 突变且具有完整 1p/19q 代码删除的患者比单独具有突变的患者存活时间更长。结果表明，IDH1/IDH2突变是胶质瘤的一个常数，具有完整的1p/19q代码删除，表明这些分子变化的协同效应。

贝特戈达等人（2011年）对7个寡头机器人瘤进行了外声波测序。除其他变化外，他们发现19q染色体上的CIC基因（612082）（Drosophila基因卡皮库亚的同源基因）在6个病例中体变异，1p染色体上的FUBP1（603444）基因在2个肿瘤中体变异。对另外27个寡头瘤的检查显示，中投和FUBP1分别有12个和3个肿瘤发生突变，其中58%的肿瘤预计会导致编码蛋白的截断。Bettegowda等人（2011年）得出结论，他们的研究结果表明，这些基因在寡头细胞的生物学和病理学中起着至关重要的作用。

染色体 14q

胡等人（2002年）对17个纤维天体细胞瘤和21个无纤维母细胞瘤多形式进行了等位式分析，确定了14q22.3-32.1和14q32.1-qter的2个常见删除区域，表明存在2个假定肿瘤抑制基因。

儿科欣德布雷因埃彭迪莫马

Mack等人（2014年）对47个后脑环体进行了全基因组和全外置测序，发现突变率极低，且无显著复发性体质单核苷酸变异。这些预后脑后皮瘤展示了 Cpg 岛甲基化物表型（CIMP）。CpG甲基化驱动的转录沉默完全集中在多压缩抑制复合-2（PRC2：见601674）的目标上，通过三甲基化（H3K27）抑制分化基因的表达。CIMP阳性后脑后脑瘤对临床药物有反应，这些药物针对的是DNA或H3K27体外甲基化和体内甲基化。

染色体 11

派克等人（2014年）显示，超过三分之二的超额环生瘤含有RELA（164014），CANONIC NFKB信号的主要影响者（见164011）和C11ORF95（615699）之间的致癌融合。在每种情况下，C11ORF95-RELA 融合都是染色体萎缩造成的，涉及染色体 11q13.1。C11ORF95-RELA融合蛋白自发地转移到细胞核，以激活NFKB靶向基因，并迅速转化神经干细胞，即胚胎瘤起源的细胞，在小鼠体内形成这些肿瘤。Parker等人（2014年）得出结论，他们的数据确定了人类癌症中RELA的一种高度反复的基因改变，而C11ORF95-RELA融合蛋白是超高血压病的潜在治疗目标。

▼基因型/表型相关性
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癌症基因组图谱研究网络（2015年）对来自成年人的293个低级胶质瘤进行了全基因组分析，包括外显子序列、DNA拷贝编号、DNA甲基化、mRNA表达、微RNA表达和靶向蛋白质表达。这些数据经过整合和测试，以与临床结果相关。无人监督的突变聚类和来自RNA的数据， DNA拷贝数和DNA甲基化平台发现了3个强健、非重叠、非超音速显著的低级胶质瘤亚型的和谐分类，这些亚型比组织学类更准确地捕获了这些亚型（见IDH1、147700）、1p/19q和TP53（191170）状态。 患有低级胶质瘤、IDH突变和1p/19q代码删除的患者的临床结果最为有利。他们的胶质瘤在中投（612082）、FUBP1（603444）、NOTCH1（190198）和TERT（187270）发起人中都存在突变。几乎所有带有 IDH 突变的低级胶质瘤和无 1p/19q 代码删除在 TP53（94%） 中都有突变和ATRX（300032）的失活（86%）。大多数没有 IDH 突变的低级胶质瘤具有基因组畸变和临床行为，与原发性胶质母细胞瘤明显相似。癌症基因组图谱研究网络（2015年）得出结论，来自多个平台的全基因组数据的整合，划定了3个分子类的低级胶质瘤，这些分子类与IDH、1p/19q和TP53状态比组织学类更协调。具有 IDH 突变的低级胶质瘤要么有 1p/19q 代码删除，要么携带 TP53 突变。大多数没有 IDH 突变的低级胶质瘤在分子和临床上与胶质母细胞瘤相似。

Eckel-Passow 等人（2015 年）定义了 5 个胶质瘤分子组，并使用了 3 个变化：TERT 促进剂中的突变、IDH1 和 IDH2（147650）基因的突变，以及染色体手臂 1p 和 19q（1p/19q 代码删除） 的删除。作者对每种标记物的1，087个胶质瘤的评分为阴性或阳性，并比较了5个主要分子组的已获得的变化和患者特征。Eckel-Passow等人使用11，590个对照组评估了这些群体与已知胶质瘤细菌线变种之间的关联。在615个II级或III级胶质瘤中，29%有全部3次改变（即三阳性），5%有TERT和IDH突变，45%只有红外突变，7%为三阴性，10%只有TERT突变：5% 有其他组合。在472个IV级胶质瘤中，只有不到1%为三阳性，2%为TERT和IDH突变，7%只有IDH突变，17%为三阴性，74%为TERT突变。诊断的平均年龄最低（37岁），只有性病突变的胶质瘤患者，只有TERT突变的胶质瘤患者中最高（59岁）。在二级和三级胶质瘤患者中，TERT突变患者的存活率最差，存活率在50%以下，不到2年。存活率最高的是181名三阳性突变患者，其中超过70%的患者在10年后仍然活着。在31名同时发生TERT和IDH突变的患者中，60%在10年后仍然活着。在仅有IDH1突变的患者中，50%在9至10年后仍然活着。在三阴性患者中，50%的存活率似乎在4至6岁之间，6年稍有下降，约为45%：6年后，生存是持久的。这些群体在发病年龄、整体存活率和与生殖系变异的关联方面有所不同，这意味着胶质瘤的特点是具有不同的发病机制。

▼其他功能
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卡特龙等人（2002年）检查了55名胶质母细胞瘤多形式患者的BAX（600040）的表达情况。作者发现了一种新颖的BAX，指定BAX-psi，在24%的患者中存在。BAX-psi 是 BAX 的 N 端截断形式，部分删除 BAX 基因的 exon 1 的结果。BAX-psi 和野生型形式 BAX-α由不同的 mRNA 编码，这两种形式都存在于正常组织中。胶质肿瘤表示BAX-α或BAX-psi蛋白，这是相应mRNA的独家转录的明显后果。BAX-psi蛋白优先定位到线粒体，比BAX-α更有力地诱导凋亡。BAX-psi肿瘤在瑞士裸鼠体内的增殖速度较慢，而这种特征可以通过BAX的功能对抗者BCL2（151430）的共表达来避免。BAX-psi的表达与患者的存活期延长有关（BAX-α患者的存活期为18个月，而BAX-α患者为10个月）。作者假设BAX的psi变种在肿瘤进展中的有益参与。

Esteller等人（2000年）通过甲基化特异性PCR检测分析肿瘤DNA中的米高梅特促进剂（156569），以确定米高梅特促进剂的甲基化是否与胶质瘤对烷基化剂的反应有关。MGMT 的发起人从 47 名患者中的 19 人（40%）中分离出胶质瘤中的甲基化。这一发现与肿瘤的回归和长期的整体和无病的存活有关。这是一个孤立和更强的预测因素比年龄，阶段，肿瘤等级，或性能状态。作者的结论是，胶质瘤中米高梅特促进剂的甲基化是肿瘤对碱化剂反应的有用预测。

Hegi等人（2004年）在评估新诊断的胶质母细胞瘤的放射治疗和特莫佐洛米德联合治疗时发现，肿瘤中米高梅特促进剂的甲基化与更长的存活期有关。Stupp等人（2005年）表明，在新诊断的胶质母细胞瘤的放射治疗中加入特莫佐洛米德，在临床上具有临床意义和统计学意义的生存益处，具有最小的额外毒性。Hegi等人（2005年）研究了新诊断的胶质母细胞瘤中米高梅特促进剂的甲基化，发现胶质母细胞瘤中甲基化MGMT促进剂的患者受益于特莫佐洛米德，而那些没有甲基化MGMT促进剂的患者则没有这种益处。

表皮生长因子受体（EGFR;131550）在胶质母细胞瘤中经常被放大、过度表达或变异，但只有10%至20%的患者对EGFR激酶抑制剂有反应。在旨在证明反应的分子决定因素的研究中，梅林霍夫等人（2005年）回顾了49名使用EGFR激酶抑制剂治疗的复发性恶性胶质瘤患者的发现。肿瘤收缩至少25%发生在9个患者。治疗前组织可供26名患者进行分子分析，其中7名患者有反应，19名患者在治疗过程中进展迅速。肿瘤中未检测到EGFR或Her2/neu（164870）激酶域的突变。胶质母细胞瘤通常表达EGFRvIII，EGFR（阿尔达佩等人，2004年）的一种构成活性基因组删除变种：弗雷德里克等人，2000年）。梅林霍夫等人（2005年）发现，EGFRvIII和PTEN（601728）的联发性与EGFR激酶抑制剂的临床反应有显著相关。此外，他们发现，在体外，EGFRvIII和PTEN的共表达敏感胶质母细胞的激酶抑制剂埃洛蒂尼。

Muller等人（2012年）提出，当附带删除的基因是功能上多余的基因家族的成员时，在癌症删除中乘客基因的同源删除可能会暴露出癌症特异性治疗的脆弱性。糖解基因环酶-1（ENO1;1p36 球中的 172430）在胶质母细胞瘤中被删除，通过 ENO2（131360）的表达来容忍。Muller等人（2012年）表明，ENO2的短发夹RNA介导沉默有选择地抑制ENO1删除的GBM细胞的生长、生存和肿瘤诱变潜力，而与ENO1-酸盐GBM细胞或正常天体相比，ENOLASE抑制剂磷乙酰氨酸酯对ENO1删除的GBM细胞有选择的毒性。Muller等人（2012年）建议，附带脆弱性原则应适用于其他乘客删除的基因编码功能多余的基本活动，并为含有此类基因组事件的癌症提供有效的治疗策略。

▼动物模型
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荷兰等人（2000年）以组织特定的方式将活化形式的Ras（190070年）和Akt（164730）基因编码给小鼠的星体细胞和神经祖辈。他们发现，虽然既没有激活的Ras和Akt单独足以诱导胶质母细胞瘤多形式形成，活性拉斯和阿克特诱导的高档胶质瘤与人类GBM的组织学特征的组合。这些肿瘤似乎在基因转移到神经祖细胞后出现，但在转移到分化的星形细胞后出现。RAS活性增加在许多人类GBM中发现，荷兰等人（2000年）表明，大多数这些肿瘤的AKT活性增加，这意味着这两种途径的结合激活准确地模型了这种疾病的生物学。

Gutmann等人（2002年）生成了一个转基因小鼠模型，将激活的拉斯分子瞄准星形细胞，从而在3至4个月内产生高档天体细胞瘤。他们使用高密度寡核苷酸阵列对培养的野生型小鼠天体细胞、非肿瘤转基因天体和肿瘤性星形细胞进行基因表达分析。作者确定了不同基因组的变化，包括与细胞粘附和细胞细胞介导过程、天体特定基因、生长调节，特别是GAP43（162060）表达的减少相关的变化，这表明它调节了星形细胞的生长。

赖利等人（2000年）研究了一个突变的小鼠天体细胞瘤模型（NPcis），其中Nf1（613113）和Trp53（191170）基因都发生变异，在11号染色体上紧密相连，以至于它们作为基因交叉的单一突变遗传。C57BL/6J（B6）近亲繁殖株背景的小鼠自发地发育为天体细胞瘤，进展为胶质母细胞瘤。赖利等人（2004年）提供的数据表明，129S4/SvJae背景上两个基因的小鼠突变对天体细胞发育具有很强的抵抗力。通过对F1后代的分析，他们证明对天体细胞瘤的易感性与小鼠染色体11有关，负责易感性差异的修饰基因与Nf1和Trp53密切相关。此外，这种天体细胞瘤易感性的修饰符本身在表观上也进行了修改。这些数据表明，表观遗传效应可以对癌症是否在突变的ras信号和突变p53的背景下发展产生强烈的影响。赖利等人（2004年）建议，这种小鼠天体细胞瘤模型可用于识别具有复杂遗传模式的修饰符表型，这些模式在人类中是无法识别的。

郑等人（2008年）显示，小鼠CNS中p53和Pten（601728）的伴随中枢神经系统（CNS）特异性缺失，产生渗透性急性发病高等级恶性胶质瘤表型，具有显著的临床、病理学和分子相似性，与人类原发性胶质母细胞瘤相似。这一基因观察促使TP53和PTEN突变分析人类原发性胶质母细胞瘤，显示TP53突变以及预期的PTEN突变意外频繁失活。综合转录分析，在硅促进分析和功能研究的murine神经干细胞证实，双，但不是奇异的，灭活的p53和Pten促进一个无差别的状态与高续订潜力，并推动增加Myc蛋白水平及其相关特征。功能研究验证了Myc活性增加是导致神经干细胞分化受损和增强更新的有力因素，对p53和Pten（p53-/Pten--）以及由此衍生的肿瘤神经球具有双重无效性。Myc 还有助于保持 p53-/-Pten-/-肿瘤神经圈的强健肿瘤生成潜力。这些murine建模研究，加上人类原发性胶质母细胞瘤的确认性转录/促进研究，验证了人类原发性胶质母细胞瘤中常见肿瘤抑制器突变图谱的致病作用，并确定Myc为p53和Pten在调节正常和恶性干细胞/祖细胞分化、自我更新和肿瘤发生潜力方面合作的重要目标。