卵巢早衰 1型

卵巢早衰-1（POF1） 与染色体Xq27.3上FMR1 基因（ 309550 ） 的前突变相关，位于 POF1（Xq26-q28） 区域内。

▼ 说明
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卵巢早衰显然是一种异质性疾病。术语“高促性腺激素性卵巢功能衰竭”和“高促性腺激素性卵巢发育不全”（参见 ODG1, 233300）已被用来表示一组疾病，其中与血清促性腺激素水平升高相关的闭经发生在 40 岁之前（Coulam，1982 年））。X染色体畸变的细胞遗传学研究表明，与排卵缺陷有关的主要是X染色体的长臂（ Bione et al., 1998 ）。

评论

秦等人（2015）回顾了原发性卵巢功能不全（POI），也称为 POF 的遗传学。他们指出，仅在 20% 至 25% 的 POI 病例中发现了致病基因。

罗塞蒂等人（2017）回顾了原发性卵巢功能不全的遗传学，指出这种疾病的重要性正在增加，因为希望 30 岁以上受孕的女性人数不断增加，此时 POF 的患病率超过 1%。

卵巢早衰的遗传异质性

已发现在定义为POF2（Xq13.3-q21.1）的区域内确定的基因突变引起其它形式的POF的：POF2A（300511）通过突变在DIAPH2基因（300108）和POF2B（300604通过突变） POF1B 基因（ 300603 ）。另见 POF3（ 608996 ），由染色体 3q22 上的 FOXL2 基因（ 605597 ）突变引起；POF4（见300510），由染色体Xp11上的BMP15基因（300247）突变引起；POF5（ 611548 ），由染色体 7q35 上的 NOBOX 基因（ 610934 ）突变引起；POF6（ 612310 ），由 FIGLA 基因突变引起（608697 ） 在染色体 2p13 上；POF7（ 612964 ），由染色体 9q33 上的 NR5A1 基因（ 184757 ）突变引起；POF8（615723），由在STAG3基因（突变608489）上7q22染色体; POF9（ 615724 ），由染色体1p22上的HFM1基因（ 615684 ）突变引起；POF10（ 612885 ），由染色体20p12上的MCM8基因（ 608187 ）突变引起；POF11（ 616946 ），由染色体 10q11 上的 ERCC6 基因（ 609413 ）突变引起；POF12（616947），所引起的SYCE1基因突变（611486） 在染色体 10q26 上；POF13（ 617442 ），由染色体6p21上的MSH5基因（ 603382 ）突变引起；POF14（618014），由染色体5q31上的GDF9基因（601918）突变引起；POF15（ 618096 ），由染色体 14q21 上的 FANCM 基因（ 609644 ）突变引起；POF16（618723），由染色体15q25上的BNC1基因（601930）突变引起；POF17（619146），由染色体7q36上的XRCC2基因（600375）突变引起；POF18（ 619203 ），由染色体 14q23 上的 C14ORF39 基因（ 617307 ）突变引起；和 POF19（619245 ），由染色体 21q22 上的 HSF2BP 基因（ 604554 ）突变引起。

在 40 岁之前患有原发性或继发性闭经的 100 名患者中，他们也表现出 FSH 升高，Bouilly 等人（2016）筛选了 19 个 POF 相关或候选基因的变异。作者指出，19 名突变阳性患者中有 8 名携带超过 1 个基因的遗传缺陷，并且携带 2 个或更多变异的患者发病年龄往往更小，更可能患有原发性闭经而不是继发性闭经。布伊等人（2016）建议双基因性和可能的​​寡基因性可能导致 POF，并指出这可能解释了在 POF 患者中观察到的表型变异性和不完全外显率。

▼ 临床特点
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尽管 20 世纪月经初潮的平均年龄有所下降，但绝经的平均年龄似乎与时间和种族无关，大约发生在 50 岁左右。卵巢早衰可以定义为继发性闭经，在 40 岁之前发生促性腺激素升高。卵子耗竭通常是基础，尽管卵巢对促性腺激素不再敏感可以伪装成真正的失败（Jones and De Moraes-Ruehsen, 1969 ; Maxson and Wentz ，1983 年）。卵巢早衰通常是特发性的，但偶尔也可能是由于与卵泡快速闭锁相关的遗传疾病，例如特纳变异（Fitch et al., 1982），或与少量卵泡的形成有关，如半乳糖血症（ 230400）（考夫曼等人，1981 年）。病毒感染、药物（吸烟、抗肿瘤药物）或辐射对青春期前或青春期后生殖细胞的破坏也可能是原因。自身免疫似乎是抗卵巢抗体患者、阿狄森氏病（ 240200 ） 和重症肌无力（ 254200 ）患者 POF 的基础。de Moraes-Ruehsen 和 Jones（1967）以及Smith 等人提出了家族因素的作用（1979）。在 5 个亲属的基础上，Mattison 等人（1984）提出 POF 可以是一种孟德尔疾病，可以通过父系或母系遗传，作为常染色体或 X 连锁显性遗传。

史密斯等人（2004）研究了 65 名 POF 患者和 36 名年龄匹配的健康对照。他们发现，与年龄匹配的对照组相比，患有 POF 的女性更容易出现眼表损伤和干眼症症状，但泪液分泌减少的可能性不大。

埃格曼等人（2005）描述了一名患有 POF 的 33 岁德国妇女和她的母亲，她们都表现出轻微的特纳特征，包括低位发际线、适度高拱的上颚、短而轻度蹼状的脖子、发育不全和/或上翘的指甲和脚趾甲。女儿也有稀疏的头发和不对称的右侧发育不全的乳房。

▼ 细胞遗传学
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克劳斯等人（1987）描述了一个家庭，其中 3 代中有 4 位甚至 5 位女性有月经不调。5 个中的 4 个被证明具有 X 染色体长臂的部分缺失：46,XX,del（X）（pter-q21.3::q27-qter）。卵巢功能在 40 岁之前因雌激素缺乏和血清促性腺激素水平升高而过早停止。4 名女性中有 3 名在 24 至 37 岁发生卵巢功能衰竭。Coulam 等人报道了类似的家族性卵巢早衰（1983）和Mattison 等人（1984）。Fitch 等人描述了由于 X 染色体长臂中的小缺失导致的过早绝经（1982）。Skibsted 等人（1984）表明正常卵巢功能必不可少的“关键区域”是 Xq26-q28。克劳斯等人的观察（1987）可能表明该区域存在对卵巢功能至关重要的基因，该基因在某些非缺失病例中可能是突变的，导致与卵巢早衰相同的临床表现。

在 2 个患有 POF 的姐妹中，之前由Fitch 等人报道（1982），施瓦茨等（1987）使用多态性 DNA 探针进一步定义了其 X 染色体 1 长臂的小缺失。删除的染色体保留了因子 IX 基因座（F9；300746）和F9附近的2 个基因座，但不存在因子 VIII 基因座（F8；300841）和与其紧密连锁的 2 个基因座。BrdU 掺入证实删除的染色体始终是非活性染色体。施瓦茨等人（1987）指定患者的删除 del（X）（pter-q26.3:）。一位姊妹在 21 岁时进入更年期；另一位有1个孩子，40岁之前月经很不规律。她们的母亲去世，据说35岁开始更年期。妇女智力正常，身体健康；没有人有特纳综合征的耻辱。

为了确定卵巢早衰女性 X 染色体缺失的患病率，戴维森等人（1998）对 79 名患有原发性或继发性闭经的女性进行了细胞遗传学分析。在 77 名女性中发现了正常的核型。一名原发性闭经女性具有 XY 核型，而一名继发性闭经女性具有 Xq26.1 缺失。第二位女性有卵巢早衰家族史；她的母亲在 28 岁时经历了卵巢早衰，分享了这一缺失。导致 POF 的家族性 X 缺失的早期诊断允许预测即将到来的更年期和实施促进受孕的措施。

马罗齐等人（2000）对大量 POF 女性进行了高分辨率细胞遗传学分析，并确定了 6 名携带不同 Xq 染色体重排的患者。患者（1 例家族性病例和 5 例散发病例）对 Turner stigmata 呈阴性，并且经历了不同的更年期开始。所有患者都有 Xq 缺失作为常见的染色体异常，这是 3 名患者中唯一的事件，并且与其余 3 名患者中的部分 Xp 或 9p 三体相关。其中两个携带 X;X 和 X;9 不平衡易位分别显示了 DIAPH2 基因（ 300108 ）中 Xq22 断点处的末端缺失。马罗齐等人（2000） 得出的结论是，涉及 POF 表型的限制性 Xq 区域从大约 Xq26.2 延伸到 Xq28，覆盖大约 22 Mb 的 DNA。

在 2 个有 POF 的姐妹和她们的母亲中，最初由Maraschio 等人描述（1996），罗塞蒂等人（2004）报道了 X 染色体间质缺失的精细定位。2 个女儿分别在 17 和 22 岁时继发性闭经，而她们的母亲有生育能力，有 4 个孩子，并在 43 岁时过早绝经。近端断点被定位到 Xq27.3，远端断点位于 Xq28 上的 OPN（见300821）/CXORF2（见300092）基因簇内。罗塞蒂等人（2004）将这 3 名女性的缺失与从一名患有 X 连锁精神发育迟滞的男性先证者（其母亲在 47 岁时绝经）中确定的家庭中的缺失进行比较（Wolff 等人，1997 年），表明第二个女性的缺失家族不包含 POF 基因。发现这 2 个缺失在其近端区域部分重叠，从而将 POF 易感区域减少到艾杜糖酸 2-硫酸酯酶基因（IDS; 300823 ） 和 OPN 基因簇之间的 4.5-Mb 间隔。由于 3 名女性的缺失断点相同，Rossetti 等人（2004）得出结论，该家族的表型差异一定是由于其他遗传或环境因素造成的。

在一名 33 岁患有 POF 的德国妇女和她的母亲中，Eggermann 等人（2005）发现了一个小的末端 Xq 缺失；微卫星标记的分型将缺失缩小到 10.5 Mb 区域，Xq27.2/Xq27.3-q28。

▼ 异质性
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从 X/常染色体平衡易位和 Xq 末端缺失的研究中得出的结果允许在 Xq 臂内鉴定 2 个似乎与卵巢功能有关的孤立区域（Marozzi 等，2000）。这些区域位于 Xq26-q28（ Tharapel et al., 1993 ） 和 Xq13.3-q22。

施莱辛格等人（2002）回顾了 POF 中涉及的基因和易位。散发性X；常染色体易位显示断点分布在X 染色体上的许多点，但集中在Xq 上的关键区域。他们认为，许多易位，如 X 单体（特纳综合征），不是通过中断对卵巢发育很重要的特定基因，而是通过在卵泡发生过程中引起配对异常或 X 失活而导致 POF。作者指出，关键区域具有不寻常的特征，与 X 失活中心相邻，并包括一个 18 Mb 的极低重组区域。施莱辛格等人（2002）得出结论，该区域的染色体动力学可能对结构变化敏感，并且当被易位修改时可能会在减数分裂检查点引起细胞凋亡。

里佐里奥等人（2007）分析了 4 个具有 Xq 染色体重排的 POF 病例的断点，发现虽然 X 染色体断点中断了 Xq21 上的一个基因贫乏区域，其中不包含卵巢表达的候选基因，但在所有 4 个中，卵巢表达的基因位于常染色体断点的两侧。案件。在另一个涉及 X；常染色体平衡易位和正常生育力的案例中，X 染色体断点两侧是 2 个 POF 相关断点，而常染色体断点对应到染色体 22p 上的 rDNA 簇。微阵列表达数据显示，与常染色体基因相比，卵母细胞中的全局下调和 X 连锁基因的卵巢中的上调主要是由于 POF“关键区域”中的基因。里佐里奥等人（2007） 表明与 X染色体连锁的 POF；常染色体平衡易位在某些情况下可能是由卵母细胞特异性位置对常染色体基因的影响引起的。

其他协会

在很大比例的病例中，POF 具有自身免疫发病机制。五分之一的患者中存在针对 3-β-HSD（ 613890 ） 的自身抗体，并且可能识别出一个自身免疫亚组。阿里夫等人（1999）表明，具有 3-β-HSD 自身抗体的 POF 患者具有更高频率的 DQB1（ 604305 ） 等位基因，这些基因在 DQ-β 链上的密码子 57 处编码天冬氨酸，但在多重分析校正后并未保持显着性水平。

▼ 分子遗传学
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扩展三核苷酸重复序列的命名

FMR1 基因中涉及脆性 X 综合征（ 300624 ） 并且还与卵巢早衰相关的重复序列在此被不同地称为（CGG）n 或（CCG）n。在克隆的 FRAXE 基因（ 309548 ） 中发现的相同重复序列被Knight 等人称为（GCC）n（1993）。只有 10 个不同的三核苷酸重复，但每个都可以用多种方式编写。Sutherland（1993）赞成在 5-prime 到 3-prime 方向按字母顺序列出主题的惯例。与此一致，他使用（CCG）n 名称。此外，他更喜欢将（AGC）n 命名为在肌强直性营养不良中发现的其他具有临床意义的二核苷酸重复序列（DM1; 160900）、亨廷顿病（143100）、肯尼迪病（SMAX1；313200 ） 和 SCA1（ 164400 ）；（CAG）n 是最常用的名称。Sutherland（1993）建议同样的约定可以适用于二核苷酸。他写道：“当行家知道这些是同义词时，对于文献的新手来说，发现（AC）n、（CA）n、（GT）n 和（TG）n 重复一定非常令人困惑。”

卵巢早衰 1

默里等人（1998）筛选了 147 名患有特发性卵巢早衰的女性，定义为 40 岁之前没有已知原因的月经停止，并发现与 FMR1 基因的前突变有显着关联（ 309550.0004 ）。在 FRAXA 前突变的 6 名女性中，4 名是家族性病例；对 3 名受影响女性亲属的分析表明，她们也携带 FRAXA 前突变。所有女性都没有 FMR1 基因的完全突变。作者得出结论，FRAXA 前突变等位基因会影响卵巢发育或功能或两者兼而有之。

默里等人（1999）筛选了 209 名 POF 女性的 FMR1 前突变队列，发现其中 9 名具有超过 50 个三核苷酸重复（ 309550.0004 ）。

在对来自脆弱 X 家庭的 760 名妇女进行的一项国际合作研究中，Allingham-Hawkins 等人（1999）发现 395 人携带前突变，128 人携带完全突变，237 人为非携带者。在 63 名（16%） 的前突变携带者中，绝经发生在 40 岁之前，而完全突变携带者和对照组中的 1 名（0.4%） 都没有，这表明过早绝经与前突变携带者状态之间存在显着关联。

在 109 名女性前突变携带者中，Hundscheid 等人（2000）发现 82 名父系遗传中有 23 名（28%） 发生 POF，而母系遗传的 23 名中仅有 1 名（3.7%） 发生 POF。对更大的 148 名前突变携带者进行的 Kaplan-Meier 分析表明，与母系遗传的女性相比，父系遗传女性的绝经年龄显着较低（Kaplan-Meier 分析中的 Breslow 检验 p = 0.003）。洪德沙伊德等人（2000）假设在脆弱的 X 前突变携带者中对 POF 有父系印记效应。FMR1 基因和其他 X 连锁基因的表达在正常精子发生过程中不起作用，此时 X 染色体变得浓缩且转录失活。大多数基因在受精后的最初几次细胞分裂中被重新激活，而 2 X 染色体在雌性桑椹中活跃。然而，当父系基因被印记时，早期胚胎发育过程中不活跃的父系 X 染色体的重新激活可能会延迟；因此，只有母体等位基因会在这个关键的发育阶段表达。尽管没有直接证据表明卵母细胞中异常 FMR1 蛋白的产生导致卵母细胞库变小，但认为 FMR1 蛋白可能在卵子发生中起作用，默里等人（2000）以及Vianna-Morgante 和 Costa（2000）无法证实亲本对脆性 X 前突变携带者卵巢早衰的影响。与Hundscheid 等人的研究结果不一致的原因（2000）由Hundscheid 等人讨论（2000）和谢尔曼（2000）。

Machado-Ferreira Mdo 等人（2004）研究了来自 24 个家庭的 58 名患有脆性 X 综合征的女性。使用Southern印迹进行直接DNA分析，他们确定了19个正常个体、33个前突变携带者和6个完全突变的个体；结果包括 4 例体细胞嵌合体，显示出预突变和完全突变的等位基因。在预突变的女性中，11 名（包括 1 例体细胞嵌合体）在 40 岁之前经历了更年期（POF），而这些家庭中确定的正常女性都没有经历过 POF。数据证实了携带前突变范围内等位基因的女性患 POF 的风险很高的观点。

在 53 名与 POF 无关的女性中，布雷瑟里克等人（2005）发现，与 161 名对照（6.5%） 和 21 名已证明具有生育能力的高龄女性相比，中等或高正常区（35 至 54 个 CGG 重复）中 FMR1 等位基因的数量（14.2%）显着增加（4.8%）。2 名卵巢早衰患者具有前突变等位基因（分别为 62 和 80 次重复），1 名对照个体具有前突变等位基因（70 次重复），1 名对照者具有完全突变等位基因。

默里等人（2014）研究了来自突破世代研究的 2,000 多名在 46 岁之前绝经的女性的 FMR1 CGG 重复数。作者确定了前突变 FMR1 等位基因（55-200 CGG 重复）和中间（45-54 CGG 重复）等位基因的流行率在 254 名原发性卵巢功能衰竭（定义为 40 岁之前绝经）和 1,881 名提前绝经（定义为 40 至 45 岁之间绝经）的女性中。原发性卵巢功能衰竭的前突变发生率为 2.0%，0.7%与对照组的 0.4% 相比，原发性卵巢功能衰竭的比值比为 5.4（95% CI = 1.7-17.4；p = 0.004），早期的比值比为 2.0（95% CI = 0.8-5.1；p = 0.12）绝经。中间等位基因不是早期绝经或原发性卵巢功能衰竭的重要危险因素。

待确认的关联

在 200 名未携带 FRAXA 前突变的 POF 女性队列中，Murray 等人（1999）筛选了 FMR2 基因（AFF2; 300806 ）中的突变，并发现重复次数少于 11 次的 FMR2 等位基因过多。这些等位基因的序列分析表明，过量是由 3 个携带 FMR2（与 FRAXE 相关的基因）中的隐性缺失的个体引起的。默里等人（1999）提出 FMR2 中的微缺失可能是 POF 的一个重要原因，在 1.5% 的 POF 人群中发现，但仅占总人群的 0.04%。

有关 POF 与 INHA 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅147380.0001。

有关 POF 与 DMC1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见602721.0001。

有关 POF 与 KHDRBS1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见602489。

▼ 动物模型
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椎名等（2006）观察到雌性 Ar（ 313700 ）-null 小鼠看起来正常，但发展为卵巢早衰，卵巢基因表达异常。八周大的 Ar -/- 雌性可以生育，但卵泡数量较少，乳房发育受损，每窝产仔数仅为正常数量的一半。由于卵泡完全丧失，40 周龄的 Ar -/- 雌性不育。来自 Ar -/- 卵巢的 mRNA 的全基因组微阵列分析显示，许多卵泡发生的主要调节因子受 Ar 转录控制。椎名等（2006）建议正常女性生殖需要 AR 功能，特别是卵泡发生。