膀胱癌

泌尿膀胱癌患者经常在不同时间和膀胱的不同部位出现多个肿瘤。这一观察归因于膀胱的"场缺陷"，该缺陷允许在若干部位对上皮细胞进行孤立转化。西德兰斯基等人（1992年）用分子遗传技术验证了这一假设，并得出结论，事实上，多个膀胱肿瘤是克隆原产地。许多膀胱肿瘤可能产生于单个转化细胞的无节制扩散。然后，这些肿瘤可以通过可变的后续基因改变孤立生长。

Dyrskjot等人（2003年）报告了对40个特征良好的膀胱肿瘤的表达微阵列分析，对膀胱癌的临床相关亚类进行了鉴定。每个阶段和亚型的基因表达特征识别其生物特性，产生潜在的治疗目标。

• 继承
弗劳梅尼和托马斯（1967年）观察到受影响的父亲和3个儿子。McKusick（1972年）在约翰霍普金斯医院遇到两起受影响父子事件。McCullough等人（1975年）在2代同类的3个兄弟姐妹中的6人中发现了过渡性细胞癌（TCC）。

基梅尼和舍恩伯格（1996年）在审查文献中的病例报告和流行病学研究时得出结论，一级亲属患TCC的风险增加了2倍。家庭吸烟似乎不是这种增加风险的原因。

在冰岛，Kiemeney等人（1997年）研究了1983年至1992年间诊断出的190名膀胱、尿道或肾骨盆TCC患者的一至三级亲属。在190个血统中，至少有1个亲戚有尿道TCC。在亲信中，38人只有1人，3人有2人受影响。TCC家族史的流行率为一级或二级亲属的3%，一级或二级亲属的患病率为10%。所有亲属患TCC的风险略高，二、三级亲属的观察与预期比率高于一级亲属。Kiemeney等人（1997年）的结论是，远亲中更大的风险反对膀胱TCC的遗传亚型的存在，至少在冰岛的创始人口中是这样。

• 映射
Goldfarb等人（1982年）研究了T24的DNA，T24是一种源自人类膀胱癌的细胞系，可诱导非恶性细胞的变形。负责这种转变的基因是由基因拯救技术克隆的：它被证明是人类起源，不到5千克长。通过对人-啮齿动物杂交细胞DNA的南方斑点分析，德·马丁维尔等人（1983年）发现，从膀胱癌系EJ分离出来的转化DNA序列的细胞同源位于11号染色体的短臂上，该染色体包含与HRAS（190020）同源的序列。没有发现基因扩扩的证据。这些工人还发现，在这种异种细胞系（EJ）中，11号染色体的四个副本中有两个"在卡里学上是一个复杂的短臂重新排列"。Shih等人（1981年）发现，从小鼠和兔子膀胱癌以及人类膀胱癌细胞系EJ诱导转化细胞的饲料的DNA应用于NIH3T3细胞的单层培养物。

涉及染色体 9 的缺失是膀胱肿瘤中最常见的基因变化。一些孤立研究报告了大系列肿瘤中50%至70%的整体缺失频率（见桑德伯格，2002年的评论）。特别令人感兴趣的是，这些缺失在所有等级和阶段的膀胱肿瘤中都以类似的频率存在（蔡等人，1990年）。这一发现发现染色体9缺失作为许多低级，早期肿瘤的唯一基因变化表明，它可能代表早期或启动遗传事件。Keen 和 Knowles（1994）使用一个由 22 个信息量大的微型卫星标记组成的面板，沿着染色体 9 均匀分布，分析膀胱原发 TCC 的 95 例 LOH。在49个肿瘤（53%）中，LOH在一个或多个位点被证明。在这49人中，有30人有LOH在所有信息位置，表明可能单体9。在19个肿瘤（22%）中发现了亚色体缺失，9个肿瘤中有5个只有9个，9个肿瘤只有9q，9p和9q之间有明显的异质性保留区域。这些肿瘤中的 LOH 模式表示 D9S126（9p21）和干扰素 - α簇（IFNA）之间 9p 上的一个常见缺失区域：147660）也位于 9p21.单个肿瘤显示 IFNA 端粒 9p 上的第二个删除位点，表明 9p 上可能存在 2 个目标基因。9q 的所有删除量都很大，D9S15（9q13-q21.1）和 D9S60（9q33-q34.1）之间有一个常见的删除区域。研究结果为不同抑制剂在9p和9q同时参与膀胱癌提供了证据。

在一项关于异质性丧失（LOH）的研究中，Shipman等人（1993年）没有发现17p13缺失的证据，该地区已知含有p53肿瘤抑制基因（TP53：191170））

在一项涉及1，803名尿膀胱癌患者和34，336名来自冰岛和荷兰的对照组的全基因组SNP关联研究中，对另外7个病例对照组（2，165例和3，800例对照组）、基梅尼等人进行了后续研究（2008）发现与YMYC基因上游30kb（190080）的8q24染色体（190080）上的等位基因T（奇数比 = 1.22;p = 9.34 x 10（-12）有很强的关联性。基梅尼等人（2008年）估计，大约20%的欧洲血统的人是T等位基因的同源人，他们开发UBC的估计风险是非载体的1.49倍。膀胱癌和其他以前与前列腺癌、结肠直肠癌和乳腺癌相关的8q24变种之间没有发现任何关联。在3q28染色体（奇数比 = 1.19;p = 1.15 x 10（-7）的TP63（603273）附近观察到信号较弱。

在膀胱癌的后续研究（基梅尼等人，2008年）使用几个欧洲病例控制样本集，包括4，739名患者和45，549对照组， Kiemeney等人（2010年）发现，在TACC3基因（605303）的5号染色体（605303）和膀胱癌（奇数比为1.24，p = 9.9 x 10（-12）中，rs798766的T等位基因之间有显著关联。 TACC3 距离 FGFR3（134934）70kb。SNP rs798766与低级和低级 UBC 的关联性强于更具有攻击性的疾病形式，并且与低级 Ta 肿瘤复发的风险较高有关。此外，在FGFR3基因中具有激活突变的Ta（非侵入性）阶段肿瘤中，T等位基因的频率高于具有野生型FGFR3的Ta肿瘤。进一步的细胞研究表明，rs798766的T等位基因可能会影响FGFR3的表达。结果表明，生殖系变异、FGFR3的体细胞突变和尿道癌风险之间存在联系。

▼ 分子遗传学

11p13的LOH分析，该区域含有Wilms抑癌基因（WT1; 607102），18 例膀胱癌中有 13 例（72%）存在 CAT 位点缺失（115500），14 例膀胱癌中有 7 例存在 WT1 位点缺失（50%），16 例中有 6 例存在 FSHB 位点缺失（136530）（38 例）。 %）。

请参阅 190020.0001，了解膀胱癌 HRAS 癌基因中发现的体细胞突变。

请参阅 190070.0002，了解膀胱癌 KRAS 癌基因中发现的体细胞突变。

请参阅 614041.0009，了解膀胱癌 RB1 基因中发现的体细胞突变。

Risch et al.（1995）证明了慢N-乙酰化基因型（NAT2; 612182）是职业性和吸烟相关膀胱癌的易感因素。他们采用基于 PCR 的基因分型，对在英国伯明翰一家诊所就诊的 189 名白种人膀胱癌患者的 NAT2 类型进行了调查，并将结果与来自同一地区的年龄匹配的非恶性白种人对照人群的结果进行了比较。Risch等人（1995）发现，由于职业或吸烟而接触芳基胺的患者体内基因型慢乙酰化剂显着过量。与非恶性对照相比，在大多数未发现芳基胺暴露的膀胱癌患者中也发现了较高比例的慢乙酰化剂。

Hruban等人（1994）对美国参议员兼副总统休伯特·H·汉弗莱（Hubert H. Humphrey，1911-1978）的膀胱癌死亡原因进行了回顾性分子遗传学分析。1967年，血尿导致慢性增殖性膀胱炎的诊断。尽管当时一位著名的细胞病理学家认为尿液细胞学可以诊断癌症，但直到 1976 年 8 月才诊断出膀胱浸润癌。Hruban 等人（1994）分析了 1976 年切除的浸润性膀胱癌和 1976 年切除的浸润性膀胱癌。 1967 年从尿液中制备的过滤器。两者都显示密码子 227 中从腺嘌呤转换为胸腺嘧啶，在 p53 基因（191170）的外显子 7 中产生了一个隐秘的剪接位点。该突变导致几个氨基酸的丢失并产生缩短的突变 p53 蛋白。这种突变不存在于切除膀胱的非肿瘤组织中。

Cappellen et al.（1999）在膀胱癌和宫颈癌这两种常见上皮癌中大部分发现组成型激活的FGFR3表达（603956）。上皮性肿瘤中最常见的FGFR3体细胞突变是ser249突变为cys（134934.0013），影响9种膀胱癌中的5种和3种宫颈癌中的3种。

在膀胱癌易感性研究中，Wu 等人（2006）应用了多基因方法，使用 2 个途径、DNA 修复和细胞周期控制中 44 个选定的多态性的综合面板，并评估更高阶的基因-基因相互作用、分类和回归树（CART）分析。这项以医院为基础的病例对照研究涉及 696 名新诊断患有膀胱癌的白人患者和 629 名未受影响的白人对照者。单独来看，只有XPD基因的asp312-to-asn多态性（126340）、RAG1基因的lys820-to-arg多态性（179615）和p53基因的内含子SNP（191170）表现出统计学上显着的主效应。然而，Wu et al.（2006）发现，无论是单独还是组合，DNA 修复和细胞周期途径中潜在高风险等位基因数量的增加都存在显着的基因剂量效应。此外，他们发现吸烟与DNA修复和细胞周期控制组合途径中的SNP存在显着的倍增相互作用（P小于0.01）。所有遗传效应仅在“曾经吸烟者”（吸过 100 支以上香烟的人）中明显，而在“从不吸烟者”中则不明显。此外，与风险较低的亚组相比，具有较高癌症风险的亚组也表现出更高水平的诱导遗传损伤。在高危亚组病例中，博来霉素和苯并[a]比林二醇环氧化物（BPDE）诱导的染色单体断裂（通过诱变剂敏感性测定）和 DNA 损伤（通过彗星测定）数量呈显着趋势。吸烟者的膀胱癌。因此，更高阶的基因-基因和基因-吸烟相互作用包括调节修复并导致DNA修复能力减弱的SNP。这项研究证实了采用基于多基因途径的风险评估方法的重要性。

Fliss等人（2000）在膀胱癌患者的肿瘤组织中线粒体MTCYB基因中发现了21bp的体细胞缺失。Dasgupta 等人（2008）发现，Fliss 等人（2000）鉴定的缺失在小鼠膀胱癌细胞中过度表达，导致体外和注射到小鼠体内后肿瘤生长增加和侵袭性表型。肿瘤生长的增加与糖酵解和活性氧（ROS）的产生有关。细胞周期的快速进展与 NFKB（164011）信号通路的上调有关，抑制 ROS 或 NFKB 可减少体外肿瘤生长。将 21-bp 缺失转染到人尿路上皮细胞中也产生了类似的效果。研究结果表明线粒体突变可能有助于肿瘤生长。

Van der Post 等人（2010）采用问卷调查的方式确定了 95 个 HNPCC 家庭患泌尿生殖系统癌症的风险（参见 120435）。来自19个家庭的21名患者（90%为男性）被诊断为膀胱癌；15例MSH2基因突变（609309）。携带 MSH2 突变的男性及其一级亲属到 70 岁时患膀胱癌的累积风险为 12.3%，患上尿路癌的累积风险为 5.9%。Van der Post et al.（2010）得出结论，Lynch 综合征患者，特别是那些携带 MSH2 突变的患者，患尿路癌的风险增加，这可能值得监测。

桂等人（2011年）对9个TCC个体的外周进行了精心挑选，并筛选了所有体变异基因，在88个不同肿瘤阶段和等级的TCC个体共价组中筛选出所有体突变基因。Gui等人（2011年）发现了各种以前未知的基因在TCC中发生变异。值得注意的是，他们发现了染色质纺织基因UTX（300128）、MLL（159555）、MLL3（606833））、CREBBP（600140）、EP300（602700）、NCOR1（600849）、ARID1A（603024）和CHD6的遗传性畸变，在97个恶性肿瘤中，有59%的人患有TCC。在这些基因中，UTX在低级和低级肿瘤变化极为频繁，突出了其在膀胱癌分类和诊断中的潜在作用。

所罗门等人（ 2013 年）报道了 STAG2（ 300826 ）断断续续的发现，该差异调节姐妹染色体的聚集力和隔离，在 36% 的非侵入性尿道癌和 16% 的阴道侵入性尿道癌中。人（2013年）指出，他们的研究表明，STAG2在控制染色体数量方面发挥作用，而不是膀胱癌细胞的增殖。

郭等人（2013年）报告了99个个体的全基因组和全外体对过渡性细胞癌（TCC）的基因组分析。除了确认之前在TCC中被确认为变异的基因的反复突变外，郭等人郭等人（2013年）还发现了与TCC有牵连的其他改变基因和。郭等人（2013年）发现STAG2（300826）和ESPL1（604143）发生了闭锁改变，两者都参与了姐妹遗传的聚合总体来说，在99个中，有32个（32%）在肿瘤细胞群体的聚集和分离过程中存在基因改变。

Balbas-Martinez等人（2013年）发现，STAG2在尿道膀胱癌中明显变异或丢失，主要发生于低级或低级肿瘤中，其损失与改善结果有关。在染色稳定肿瘤中经常观察到表达丢失，膀胱癌细胞中的STAG2击倒不会增加无倍体。STAG2在非表达细胞中重新引入会导致菌落形成减少。巴尔巴斯-马丁内斯等人（2013年）发现，STAG2是一种新型尿道癌肿瘤抑制，通过抑制其预防非倍增作用的机制发挥作用。

博拉等人（2015年）研究了23条人类尿道癌细胞系，结果表明，TERT（187270）促进剂中的点突变与TERT mRNA、TERT蛋白、端粒酶活性和端粒长度的相似虽然先前的研究发现 TERT 促进肤色不均与尿道癌患者结果之间没有水平关系，但 Borah 等人（2015 年）发现，TERT mRNA 表达的升高与 2 个孤立尿道癌患者群（n = 35; n = 87）中疾病发病率的降低密切相关。Borah等人（2015年）得出的结论，他们的结果表明，肿瘤颗粒酶活性可能比单TERT促进明显更能标记侵略性尿道癌。

• 临床管理
Iyer等人（2012年）研究了转移性膀胱癌患者的肿瘤基因组，该患者实现了持久（超过2年）并以mTORC1复合物为目标药物埃维洛穆斯的持续完整反应（见601231）。从原发肿瘤和血液中提取的DNA全基因组拷在TSC1（605284）基因中发现了2b的缺失，导致短暂的移位中断，NF2（607379）基因发生无稽之谈突变。Iyer等人（2012年）在第二组96例高等级膀胱癌中对两个基因进行了检查，并确认了另外5个个体细胞TSC1突变，而没有发现额外的NF2突变。另外，Iyer等人（2012年））探讨了TSC1中叶白素治疗临床益处的生物标志物，并研究了另外13名膀胱癌患者。另外3个在TSC1中含有无稽之谈的肿瘤，包括2名对埃维洛穆斯有轻微反应的患者（分别有17%和24%的肿瘤复发）。在9名显示疾病进展的患者中，有8名患者的肿瘤为TSC1野生型。TSC1突变的患者肿瘤为野生型肿瘤患者（7.7对2.0个月）在依维莫姆停留的时间更长，p = 0.004），停顿时间显着改善（4.1对1.8个月；危险系数 = 18.5， 95% 置信区间 2.1 到 162， p = 0.001）。Iyer 等人（2012 年）得出结论，mTORC1 定向治疗可能最有效，在癌症患者肿瘤中含有 TSC1 体细胞突变。

Powles等人（2014年）检查了抗PDL1（605402）抗体MPDL3280A，一种全身性癌症免疫疗法，用于治疗尿道膀胱癌（UBC）。MPDL3280A是一种高亲和力设计的人类抗PDL1单克隆免疫球修改蛋白-G1抗体，可抑制PDL1与PD1（PDCD1）的反应：600244）和B7.1（CD80：112203））由于PDL1在激活的T细胞上表达，MPDL3280A在Fc域发生了，消除相关临床Powles等人（2014年）发现，使用MPDL3280A治疗导致转移性UBC的快速反应，许多反应发生在第一个反应评估（6周）时。几乎所有答复都数据在第一阶段进行。在第一阶段的扩展研究中，Powles等人（2014年）显示，表达PDL1主动肿瘤渗透免疫细胞的肿瘤反应率特别高。MPDL3280A具有良好的毒性特征，包括缺乏肾毒性，这表明UBC患者比化疗耐受性更强。UBC患者年龄往往增大，肾损伤发生率更高。