门静脉高压症，非肝硬化，2

非肝硬化门静脉高压症-2（NCPH2）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是肝功能障碍的迹象在生命的最初几十年变得明显。受影响的个体有黄疸、高胆红素血症、全血细胞减少症，包括中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症和血小板减少症、肝脾肿大和食管静脉曲张。一些患者可能有反复感染或提示免疫缺陷的特征。肝活检值得注意的是没有肝硬化和结节再生的存在。肝窦内皮细胞（LSEC）异常表达 CD34（ 142230 ）（Drzewiecki 等人的总结，2021 年）。

有关 NCPH 遗传异质性的讨论，请参阅617068。

▼ 临床特点
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Drzewiecki 等（2021）报告了来自 4 个无关家庭的 9 名患者，其中 3 名是近亲，患有早发性门脉高压。除 1 例患者在 35 岁时就诊外，患者的年龄范围为 7 至 44 ，在 2 至 17 岁之间出现肝功能障碍的特征。表现特征包括疲劳、凝血功能障碍引起的异常出血或血小板减少症、肝脾肿大和肝酶升高。异常出血表现为瘀斑、瘀点、咯血和鼻衄。患者有高胆红素血症、黄疸、全血细胞减少、食管静脉曲张；2 有腹水。少数有自身免疫性溶血性贫血。肝活检显示结节性再生性增生和不完整的纤维隔，没有肝硬化的证据。在正弦内皮中发现异常的 CD34 染色，暗示毛细血管化。患者 4 之前曾被报告过帕特森等人（2018）作为免疫缺陷与淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和低 NK 细胞。他的初始 CD4 T 细胞较低，CD4 T 效应记忆细胞增多。体外研究显示 T 细胞增殖显着降低，这可以用 GSK3（参见，例如，606784）抑制剂来挽救。该患者后来在 21 岁时出现了 NCPH 的典型特征。其中三名患者死于感染或肝功能衰竭，年龄在 17 至 44 岁之间。Drzewiecki 等（2021）强调，这些患者的门脉高压发生在没有肝实质疾病的情况下。

▼ 遗传
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Drzewiecki 等人报告的家庭中 NCPH2 的遗传模式（2021）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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Drzewiecki 等人在来自 4 个无关家庭的 8 名 NCPH2 患者中进行了研究（2021）在 GIMAP5 基因（ 608086.0001 - 608086.0004 ）中发现了 4 个不同的纯合错义突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。突变发生在整个基因中，作者表示这些突变导致 GIMAP5 蛋白表达的丧失。没有进行变体的功能研究，但预测所有变体都会导致蛋白质功能的丧失。患者的肝活检显示 CD34 显着异常（ 142230）靠近门脉的肝窦内皮细胞（LSEC）的免疫染色，与这些细胞的毛细血管化一致。在对照中，CD34 仅在大血管肝血管中表达，在 LSEC 上不存在。Drzewiecki 等（2021）指出这种毛细血管化导致 LSECs 的开窗丧失，并促进有组织的基底膜的发育，最终导致门静脉高压。对突变小鼠的详细研究表明，与在患者中观察到的相似的肝脏疾病不是由于 B 或 T 细胞功能异常所致。Gimap5 缺陷小鼠模型中的单细胞 RNA 测序分析显示 LSEC 被毛细血管内皮细胞替代。大血管肝内皮细胞也减少。GIMAP5 作用于 GATA4（ 600576 ）的上游，这是 LSEC 规范所需的转录因子。研究结果表明 GIMAP5 是肝内皮细胞稳态的关键调节剂，因为它的缺失会导致门静脉高压。

▼ 动物模型
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巴恩斯等人（2010）在小鼠 Gimap5 基因中发现了一种化学诱导的隐性突变，他们称之为 sphinx（sph）。纯合子狮身人面像小鼠，如 Gimap5 -/- 小鼠，淋巴细胞减少，显示粒细胞积聚，表现出肝脏异常，并在 14 周龄时死亡。对狮身人面像小鼠的进一步分析表明，Gimap5 在淋巴细胞存活、静止和抗原受体诱导的增殖中具有细胞内在作用。狮身人面像小鼠的早期发病似乎是由于抗生素可抑制、微生物群依赖的肠道炎症和消耗性疾病。