细胞色素 P450，XIB 亚族，多肽 2

CYP11B2 基因编码类固醇 11/18-β-羟化酶（ EC 1.14.15.5 ），该酶在肾上腺皮质肾小球带中的线粒体中起作用，以合成盐皮质激素醛固酮。该酶催化所有 3 个必要的反应：11-脱氧皮质酮（11-DOC）的 11-β-羟基化为皮质酮（B）；皮质酮的 18-羟基化为 18-羟基皮质酮（18-OHB）；以及 18-羟基皮质酮的 18-氧化为醛固酮（Pascoe 等，1992）。

CYP11B2 与 CYP11B1 基因（ 610613 ）具有高度同源性，后者编码类固醇 11-β-羟化酶。这两个基因都定位到染色体 8q21。

▼ 克隆与表达
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在克隆和分析 CYP11B1 基因的过程中，Mornet 和 White（1989）以及Mornet 等人（1989）分离出一个交叉杂交基因，象征 CYP11B2。推导出的蛋白质具有93%的序列同源性；两者都含有 503 个氨基酸，包括 24 个残基的线粒体信号肽。它们的 5 个主要上游区域差异很大，表明监管不同。

Kawainoto 等人（1990）从原发性醛固酮增多症患者的肾上腺肿瘤中分离出对应于 CYP11B2 基因的 cDNA。推导出的 503 个氨基酸的蛋白质催化 11-脱氧皮质酮通过皮质酮和 18-羟基皮质酮形成醛固酮。CYP11B1 基因编码的一种类似酶未能催化最终反应形成醛固酮。

川本等人（1992）从人类基因组 DNA 文库中分离出 CYP11B2 基因。对培养细胞的研究表明 CYP11B2 和 CYP11B1 酶催化 11-脱氧皮质酮的 11-β-羟基化形成皮质酮。然而，CYP11B2 酶也表现出类固醇 18-羟化酶活性，形成 18-羟基皮质酮和醛固酮，而 CYP11B1 酶不催化醛固酮的合成。尽管 CYP11B2 基因产物也显示出一些糖皮质激素活性，但Kawamoto 等人（1992）得出结论，该酶的主要生理作用是在盐皮质激素生产中。研究结果表明，这两种酶是两种不同基因的产物，CYP11B1 编码的酶参与糖皮质激素的合成，而 CYP11B2 编码的酶参与人体盐皮质激素的合成。

在一系列培养细胞研究中，Curnow 等人（1991）将 CYP11B2 基因鉴定为肾上腺肾小球带中醛固酮合成酶的基因。血管紧张素 II 的生理水平会增加 CYP11B2 mRNA 水平（参见106150）。

使用 RT-PCR，Kayes-Wandover 和 White（2000）发现 CYP11B2 基因在胎儿心脏和成人主动脉中的低表达，但在成人心脏的其他区域没有。基因表达水平通常是肾上腺中的 0.1%，表明醛固酮可能不会在正常成人心脏中发挥自分泌或旁分泌作用。

▼ 基因结构
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Mornet 和 White（1989）确定 CYP11B2 和 CYP11B1 基因都包含 9 个外显子。8 个内含子与另一个线粒体 P450 酶基因CYP11A1（ 118485 ）的内含子位置相同，证实它们都属于 P450 超家族。

▼ 测绘
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通过使用体细胞杂交系，Mornet 和 White（1989）将 CYP11B2 基因定位到染色体 8q。

通过辐射混合分析，Taymans 等人（1998）将 CYP11B2 基因定位到 8 号染色体的长臂，靠近微卫星多态性标记 D8S1704。荧光原位杂交将该位置精确到 8q24.3。

▼ 基因功能
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在使用人肾上腺皮质细胞系的体外研究中，Clyne 等人（1997）证明 CYP11B2 转录受血管紧张素 II（ 160150 ）和钾的调节，使用常见的顺式元件 cAMP 反应元件（CRE）和类固醇生成因子-1（SF1; 184757 ）。

康登等人（2002）使用包含 CYP11B2 基因的 5-prime 区域的报告构建体研究了钙依赖性机制在人肾上腺皮质细胞系中调节 CYP11B2 转录。他们发现 CAMK（参见 CAMK1；604998）和钙调蛋白（参见 CALM1；114180）抑制剂阻断了血管紧张素 II 和钾刺激的 CYP11B2 报告基因表达。CAMK1增强当细胞钙升高报告基因表达，但CAMK4（114080）和CAMK2（见114078）几乎没有或没有影响。一活跃的CAMK1 突变体刺激记者活动。康登等人（2002）得出结论，CAMK1 参与血管紧张素 II 和钾刺激的 CYP11B2 转录。

在对大鼠心肌细胞的研究中，Tsybouleva 等人（2004）发现，醛固酮通过增加蛋白质的几个肥厚标志物的表达激酶d（PRKCM; 605435）和增加的胶原蛋白和TGFB1（190180经由PI3K-Δ（PIK3CD;）602839）。PRKCM 和 PIK3CD 的抑制分别消除了肥大和促纤维化作用，盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯也是如此。在肥厚性心肌病（CMH；见192600 ）的小鼠模型中，螺内酯逆转间质纤维化，减少心肌细胞紊乱，改善舒张功能。Tsybouleva 等（2004）得出结论，醛固酮是 CMH 中肌节突变和心脏表型之间的主要联系。

▼ 分子遗传学
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皮质酮甲基氧化酶 I 型缺乏症

在 3 名患有 I 型皮质酮甲基氧化酶缺乏症（CMO I; 203400 ）的阿米什婴儿中，其特征是醛固酮合成缺陷和严重的盐分浪费，Mitsuchi 等人（1993）鉴定了 CYP11B2 基因中的纯合突变（ 124080.0003 ）。没有酶产生并且患者完全没有醛固酮。

皮质酮甲基氧化酶 II 型缺乏症

在来自 7 个伊朗犹太家庭的 II 型皮质酮甲基氧化酶缺乏症（ 610600 ）的受影响个体中，Pascoe 等人（1992）确定了 CYP11B2 基因中 2 个突变的纯合性：R181W 和 V386A（ 124080.0001 ）。8 个无症状个体是单独的 R181W 纯合子，3 个无症状个体是单独的 V386A 纯合子，这表明这两种替换都是导致疾病的必要条件。Rosler 等人此前曾报道过这些家庭（1973 年，1977 年），科恩等人（1977）和Globerman 等人（1988）。

糖皮质激素可治疗的醛固酮增多症

在患有糖皮质激素可治疗的醛固酮增多症（GRA; 103900 ）的受影响家庭成员中，临床特征为高血压、可变醛固酮增多症和异常肾上腺类固醇 18-氧皮质醇和 18-羟基皮质醇水平升高，Lifton 等人（1992）鉴定了一种嵌合基因，其中 CYP11B1 基因的 5-prime 调控序列与 CYP11B2 基因的编码区融合（ 610613.0002 ），导致束状带中醛固酮合酶的异位表达。在澳大利亚 GRA 患者中，Miyahara 等人（1992）发现嵌合基因编码融合的 P-450 蛋白，该蛋白由 CYP11B1 的氨基末端部分（外显子 1-4）和 CYP11B2 的羧基末端部分（外显子 5-9）组成。

其他协会

武田等人（1999）发现 9 名特发性醛固酮增多症患者的单核白细胞中醛固酮合酶活性和 CYP11B2 mRNA 的表达与 10 名产醛固酮腺瘤患者和 10 名对照者相比增加。在这些患者的基因组 DNA 中未发现 CYP11B2 编码区的嵌合基因或突变。武田等人（1999）提出 CYP11B2 基因中的调节因子可能导致特发性醛固酮增多症患者 CYP11B2 mRNA 的过度表达。

穆拉特罗等人（2001）描述了一名患有非霍奇金淋巴瘤的 57 岁男性因副肿瘤性醛固酮增多症引起的严重高血压（ 605027 ）。对杂交 CYP11B1-CYP11B2 基因（ 610613.0002 ）的检测呈阴性。化疗后血压恢复正常，但随着淋巴瘤复发，血浆醛固酮浓度再次升高。患者的淋巴结样本显示 CYP11B2 mRNA 的表达增加。已经报道了与恶性卵巢肿瘤相关的原发性醛固酮增多症（Todesco 等，1975）。

Tsybouleva 等（2004）观察到肥厚型心肌病患者的心肌醛固酮和醛固酮合酶 mRNA 水平与对照组相比升高了 4 到 6 倍。

林等人（2002）和Nicod 等人（2003）报道了 CYP11B2 基因中的 2 个多态性（-344T-C，124080.0010和 Int2C，124080.0011）与高血压患者中醛固酮与肾素比（ARR）增加之间的关联。

Ganapathipillai 等（2005）在来自欧洲和南美洲的孤立人群中鉴定了由 CYP11B1 和 CYP11B2 基因中的 SNP 定义的 2 个主要单倍型。单倍型由 CYP11B2 基因中的 3 个 SNP 组成，包括 -344C-T 和 Int2C，以及 CYP11B1 基因中的 2 个 SNP。在这两个群体中，CwtCG 单倍型占受试者的 44%，TconvGTA 占受试者的 32%。类固醇代谢物的尿液分析显示 ARR 增加和 11-β-羟化酶活性降低之间存在关联，两者都与 TconvGTA 单倍型相关。作者得出结论，包含这两个基因的 CYP11B 基因座的基因型处于强连锁不平衡状态，并且某些单倍型预测 11-β-羟化酶活性。

▼ 等位基因变体（ 13 精选示例）：
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.0001 皮质酮甲氧基氧化酶 II 型缺乏症
CYP11B2、ARG181TRP 和 VAL386ALA
在来自 7 个伊朗犹太家庭的 II 型皮质酮甲基氧化酶缺乏症（ 610600 ）的受影响个体中，Pascoe 等人（1992）确定了 CYP11B2 基因中 2 个突变的纯合性：外显子 3 中的 C 到 T 转换，导致 arg181 到 trp（R181W）替换，以及外显子 7 中的 T 到 C 转换，导致在 val386-to-ala（V386A）替换中。8 个无症状个体是单独的 R181W 纯合子，3 个无症状个体是单独的 V386A 纯合子，这表明这两种替换都是导致疾病的必要条件。Rosler 等人此前曾报道过这些家庭（1973 年，1977 年），科恩等人（1977）和Globerman 等人（1988）. 体外功能表达研究表明，R181W 突变酶具有降低的 18-羟化酶和检测不到的 18-氧化酶活性。V386A 取代导致 18-羟基皮质酮的产量小幅但持续减少，反映了一些残留的 18-羟化酶活性。

另见Mitsuuchi 等人（1992）。

.0002 皮质酮甲氧基氧化酶 I 型缺陷
CYP11B2、VAL386ALA 和 GLU198ASP
在 2 对具有孤立醛固酮合酶缺乏症和典型的 CMO I 缺乏症的生化特征（ 203400 ）的法国双胞胎中，Portrat-Doyen 等人（1998）确定了 CYP11B2 基因中 2 个致病变化的纯合性：val386-to-ala（V386A）和 glu198-to-asp（E198D）。生化研究显示醛固酮减少、18-OHB 减少和血浆肾素增加，与 18-羟化酶缺乏症一致。体外转染分析表明，这些替换单独对编码的酶有适度的影响，但当它们结合在一起时，会导致 11-β-羟化酶活性降低、18-羟化酶活性大幅降低，并且无法检测到 18-氧化酶活性。Portrat-Doyen 等人（1998）得出的结论是，具有残留 18-羟化酶活性的 CYP11B2 酶（一种更典型的 CMO II 缺陷特征（ 610600 ））和典型的 CMO I 缺陷生化表型之间的这种差异表明尚未完全了解表型 - 基因型关系。

.0003 皮质酮甲氧化酶 I 型缺陷
CYP11B2, 5-BP DEL
在 3 名皮质酮甲基氧化酶I 型缺乏症患者（ 203400 ）中，Mitsuchi 等人（1993）确定了 CYP11B2 基因外显子 1 中 5 bp 缺失的纯合性，导致蛋白质移码和过早终止。没有酶产生并且患者完全没有醛固酮合成。野本等人（1997）指出具有 5-bp 缺失的患者是阿米什人的起源。

.0004 从数据库中删除

.0005 皮质酮甲氧基氧化酶 I 型缺陷
CYP11B2、LEU461PRO
在一名患有 CMO I 缺陷的土耳其患者（ 203400 ）中，Nomoto 等人（1997）在 CYP11B2 基因的外显子 8 中发现了一个纯合的 T-to-C 转换，导致 leu461-to-pro（L461P）取代。该突变涉及一个假定的血红素结合位点。体外功能表达研究表明，L461P 取代完全消除了 11-脱氧皮质酮转化为醛固酮所需的 18-羟化酶活性，即使在转染细胞的线粒体部分检测到突变产物。

.0006 皮质酮甲氧基氧化酶 I 型缺陷
CYP11B2、GLU255TER
在最初由Visser 和 Cost（1964）报道的2 名患有 I 型皮质酮甲基氧化酶缺乏症的荷兰患者（ 203400 ）中，Peter 等人（1997）在 CYP11B2 基因的外显子 4 中发现了纯合的 G-T 颠换，导致 glu255-to-ter（E255X）取代。所有 4 个亲本都是突变的杂合子；这家人是血缘关系。预测突变酶缺乏含有血红素结合位点的 5 个末端外显子。

威廉姆斯等人（2004）鉴定出一名患者是 E255X 复合杂合子，并且密码子 272 提前终止（ 124080.0013 ）。患者表现出介于 I 型和 II 型 CMO 之间的激素模式（ 610600 ）。

.0007 皮质酮甲氧基氧化酶 II 型缺乏症
CYP11B2、THR185ILE
在患有 CMO II 型缺陷的患者中，Peter 等人（1998）证明了 CYP11B2 基因中 C 到 T 转换的纯合性，导致 thr185 到 ile（T185I）取代。父母双方都是该突变的杂合子携带者。血浆中 18-羟基皮质酮与醛固酮的比率升高被认为是 CMO 缺乏症 II 型的特征。该患者出生于近亲匈牙利吉普赛人，最初由Hauffa 等人报道（1991）。

邓禄普等（2003）报道了这种由 554C-T 转变引起的突变，发生在一名患有 CMO II 型缺陷的婴儿中。该患者是 T185I 和 T498A 取代的复合杂合子（ 124080.0012 ）。

.0008 从数据库中删除

.0009 皮质酮甲氧基氧化酶 I 型缺陷
CYP11B2、6-BP DUP、密码子 143
在患有 CMO I 型缺陷的患者（ 203400 ）中，Kayes-Wandover 等人（2001）在 CYP11B2 基因的外显子 3 中鉴定了 6 个核苷酸的纯合 6 bp 重复（CGATTG），导致在密码子 143 处插入了 2 个氨基酸（精氨酸和亮氨酸）。体外功能表达研究表明突变体酶完全失活。该患者的不寻常之处在于，他在 47 岁时出现高钾血症，准备进行钡剂灌肠。过去的病史因婴儿期未能茁壮成长而著称。他的血清肾素升高，血清和尿液中醛固酮及其代谢物水平较低，18-羟基皮质酮水平正常或轻度升高。

.0010 醛固酮与肾素的比率，增加
CYP11B2，-344C-T
林等人（2002）报道了 326 名高血压患者中 CYP11B2 基因启动子区的 -344C-T 多态性与血浆醛固酮肾素比（ARR）增加之间的关联。-344T-C 多态性破坏了推定的类固醇生成因子-1（SF1; 184757 ）结合位点。-344T-C 多态性与另一个多态性（Int2C; 124080.0011 ）存在强连锁不平衡，其中 CYP11B2 基因的内含子 2 被相邻 CYP11B1 基因（ 610613 ）的内含子替换。林等人（2002）在 ARR 升高的患者中发现 -344T 和内含子 2 转换等位基因显着过量。

在 141 名高血压患者中，Niod 等人（2003）发现，与 ARR 正常（22% 和 17%；P 小于 0.01 和 P分别小于 0.005）。与对比单倍型相比，纯合 -344T 和 Int2 C 单倍型受试者 ARR 升高的优势比为 6.1（95% CI，1.6-22.5；P 小于 0.005）。肾素和醛固酮个体姿势变化的线性模型显示醛固酮最大可实现增加 110 pmol/L，无突变单倍型，500 pmol/L，有 2 个突变单倍型。这些发现支持了调节醛固酮产生的分子基础的观点。

穆拉特罗等人（2006）研究了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的基因多态性和参与钠处理的基因对肢端肥大症血压的作用（ 102200 ）。与 CT/TT 基因型患者相比，CYP11B2 -344CC 基因型患者的高血压风险显着增加（优势比 = 4.0；95% 置信区间 = 1.4-11.6；P = 0.01）。一致地，与具有 TT/TC 基因型的患者（38.2%；P = 0.003）相比，具有 CYP11B2 -344CC 基因型的患者中有很大比例（73.1%）正在接受抗高血压治疗。穆拉特罗等人（2006）得出结论，-344T/C CYP11B2 基因多态性与肢端肥大症患者的血压有关。

.0011 醛固酮与肾素的比率，增加
CYP11B2、IVS2 转换
CYP11B2 基因中的这种变体是一种多态性变体，它反映了来自 CYP11B2 的内含子 2 被邻近 CYP11B1 基因（ 610613 ）的内含子替换。它被称为“内含子 2 转换”的“Int2C”。

林等人（2002）和Nicod 等人（2003）报道了醛固酮与肾素比率增加的高血压患者中内含子 2 转换等位基因的频率增加（参见124080.0010）。

.0012 皮质酮甲氧基氧化酶 II 型缺乏症
CYP11B2、THR498ALA
在患有 CMO II 型缺陷的婴儿（ 610600 ）中，Dunlop 等人（2003）确定了 CYP11B2 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 9 中的 1492A-G 转换，导致 thr498 到 ala（T498A）替换，和 T185I（ 124080.0007）。婴儿发育迟缓、持续性低钠血症、偶发性呕吐和腹泻。每个未受影响的亲本对于 1 个突变是杂合的。COS 细胞中的功能表达研究显示了典型的 CMO II 型缺乏的类固醇生成模式，包括非常低水平的醛固酮合成（野生型酶的 0.5% 或更少）与患者血浆中低醛固酮水平一致。两种突变都定位于细胞色素 P450 酶结构中的 β-3-折叠，R181W 突变（ 124080.0001 ）也是如此。该区域的突变表明，这对于赋予醛固酮合酶催化类固醇底物 C18 碳有效氧化的独特能力很重要。

.0013 皮质酮甲氧基氧化酶 II 型缺乏症
CYP11B2、GLU272TER
威廉姆斯等人（2004）研究了一个 4 周大的孩子，他们的父母没有血缘关系，他们因高钾血症、高血浆肾素和低正常醛固酮水平而无法茁壮成长和消耗盐分。皮质酮/18-羟基皮质酮和18-羟基皮质酮/醛固酮的尿液代谢物比率介于CMO I型（203400）和II型（610600）之间。CYP11B2 基因序列分析表明，该患者是先前描述的 E255X 突变的复合杂合子（ 124080.0006）和 glu272-to-ter（Q272X）突变，由外显子 5 中的 C 到 T 转换引起。患者未受影响的父亲和母亲分别是 E255X 和 Q272X 突变的杂合子。因此，该患者有 2 种截短形式的醛固酮合酶被预测为无活性，因为它们缺乏关键的活性位点残基以及血红素结合位点。这个 CMO 病例被认为特别有趣，因为尽管明显缺乏醛固酮合酶活性，但患者的醛固酮水平低于正常水平，因此引发了对其来源的质疑。