弹性蛋白

弹性纤维由两种不同的成分组成，一种更丰富的无定形成分（弹性蛋白）和微纤维成分。弹性蛋白主要由甘氨酸、脯氨酸和其他疏水性残基组成，并包含多个赖氨酸衍生的交联，例如桥链蛋白，将单个多肽链连接成橡胶状网络。交联之间链的疏水区域是高度移动的。疏水域和交联域由单独的小（27 至 114 bp）外显子编码，外显子由大内含子分隔。最初的翻译产物是一个 72-kD 的多肽，命名为原弹性蛋白（ Rosenbloom, 1984 ）。

英迪克等人（1987）克隆了人弹性蛋白 cDNA 并发现它编码一种推断的 786 个氨基酸的蛋白质。他们描述了弹性蛋白 mRNA 的选择性剪接。

乌托等人（1991）回顾了人类弹性蛋白的分子生物学。弹性蛋白最初合成为约 72 kD 的可溶性多肽。单个弹性蛋白分子排列在由原纤维蛋白组成的微原纤维支架上（ 134797 ）。这种排列是通过形成称为纤维蛋白的分子间交联来稳定的，这有助于弹性蛋白的不溶性。通过赖氨酰氧化酶（一种依赖铜的酶）对某些赖氨酰残基进行氧化脱氨，开始形成桥链黄素。弹性蛋白多肽由大约 3.5kb 的 mRNA 编码，该 mRNA 包含一个 2.2-kb 的编码片段和一个相对较大的 1.3-kb、3-prime 非翻译区。

▼ 测绘

伊曼纽尔等人（1985）暂时将弹性蛋白基因分配给 2q31-qter。法齐奥等人（1991）在人-啮齿动物细胞杂交体的原位杂交和Southern 分析中使用人弹性蛋白cDNA 将弹性蛋白基因定位到7q11.2。使用来自仅包含人类 7 号染色体的杂交细胞系的 DNA 弹性蛋白特异性引物进行 PCR 分析产生了预期大小的产物，而包含人类 2 号染色体但不含 7 号染色体的 DNA 没有产生产物。福斯特等人（1993）描述了 ELN 基因中的二核苷酸重复多态性，并用它来确认对 7 号染色体的分配以及通过连锁研究从 2 号染色体中排除该基因。

怀德纳等人（1994）使用与小鼠弹性蛋白原 mRNA 区域互补的 PCR 引物来定义小鼠弹性蛋白基因内含子 8 内的新内含子长度多态性（ILP）。在种间回交中使用这种多态性，他们将小鼠 Eln 基因定位到人类 7 号染色体同线性同源区域中 5 号染色体的远端一半。

▼ 基因结构

英迪克等人（1987）发现在人类弹性蛋白基因的 3-prime 区域缺乏编码序列和显着丰富的 Alu 重复序列。这向他们表明，通过 Alu 序列之间的重组，在人群中和物种之间可能存在相当多的多态性。Tromp 等人（1991）在 ELN 基因中发现了一个 RFLP。

人类 ELN 基因有 34 个外显子，跨越大约 45 kb 的基因组 DNA。外显子/内含子比率异常低，约为 1:19（ Uitto et al., 1991 ）。

▼ 基因功能

李等人（1998）通过产生缺乏弹性蛋白的小鼠来定义弹性蛋白在动脉发育和疾病中的作用。这些小鼠死于由内皮下细胞增殖和平滑肌重组引起的阻塞性动脉疾病。这些细胞变化类似于动脉粥样硬化中的变化。然而，缺乏弹性蛋白与动脉粥样硬化模型中发生的内皮损伤、血栓形成或炎症无关。在这些小鼠中，血液动力学应激与动脉阻塞也无关，因为疾病仍然发生在器官培养中分离的动脉中，因此不受血液动力学应激的影响。弹性蛋白的破坏足以诱导平滑肌的内皮下增殖，并可能导致阻塞性动脉疾病。

为了研究为什么 1 个弹性蛋白等位基因的功能丧失突变会导致遗传性阻塞性动脉疾病、瓣上主动脉瓣狭窄，Li 等人（1998）产生了弹性蛋白基因半合子的小鼠（Eln +/-）。尽管 Eln +/- 小鼠的 ELN mRNA 和蛋白质减少了 50%，但生理压力下的动脉顺应性几乎正常。这种差异的解释是 Eln +/- 动脉中弹性层和平滑肌的数量增加了 35%。对具有 ELN 半合子的人的检查显示弹性薄片和平滑肌增加了 2.5 倍。因此，小鼠和人类的 ELN 半合子在动脉发育过程中会导致弹性薄片和平滑肌环数量的补偿性增加。人类对 ELN 表达的减少非常敏感，会出现严重的动脉增厚和阻塞性血管疾病的风险显着增加。

李等人（2007）研究了有和没有肺气肿（见 COPD；606963）的年龄匹配吸烟者的免疫反应，发现 T 细胞对弹性蛋白肽的不同反应，但对胶原蛋白（见 COL6A1；120220）或白蛋白（ALB；103600）没有反应），与肺气肿严重程度相关。与对照组相比，COPD患者中增加分泌的IFNG（水平147570（）和IL10 124092）以 MHC II 依赖性方式响应弹性蛋白肽。肺气肿患者的弹性蛋白抗体（而非胶原蛋白）抗体也增加，肺 B 细胞分泌的蛋白质抗体也是如此。尽管调节性 T 细胞（Treg）反应在受试者和对照外周血细胞之间没有差异，但与对照相比，肺气肿患者的肺 Treg 显着减少。李等人（2007）得出的结论是，抗弹性蛋白自身免疫可能是由接触香烟烟雾诱导的蛋白水解酶分泌引起的，与导致肺气肿和其他器官的烟草相关病理的炎症反应有关。

▼ 分子遗传学

在 Williams-Beuren 综合征中的作用

柯兰等人（1993）表明 ELN 基因在易位中被破坏，断点位于 7q11.23。该基因的外显子 28 是断点位点。此外，Ewart 等人（1993）表明 ELN 和 supravalvular 主动脉瓣狭窄（SVAS; 185500 ）在 2 个家族中有密切的联系。尤尔特等人（1993）发现涉及 7q11.23 的缺失并导致弹性蛋白基因的半合子是导致 Williams-Beuren 综合征的原因（WBS; 194050）。仅限于弹性蛋白基因的缺失似乎会导致 SVAS，而跨越至少 114 kb 的缺失会导致威廉姆斯综合征。因此，后者是一种具有神经行为特征和智力低下的连续基因综合征，这不容易通过单独破坏弹性蛋白基因来解释。

佩雷斯朱拉多等（1996）报道，65 名临床定义的 Williams-Beuren 综合征患者中有 61 名 ELN 基因座缺失。他们指出，通过对多态性标记进行基因分型，无法检测到 WBS 患者之间缺失大小的差异，这表明这些患者的染色体断点属于狭义的物理区域。佩雷斯朱拉多等（1996）还比较了母系和父系遗传 ELN 缺失之间的临床差异，并假设在父系染色体上沉默并有助于身高增长的印记基因座可能会受到该缺失的影响。

杜巴等人（2002）调查了一个具有细胞遗传学平衡易位 t（7;16）（q11.23;q13）的家族，其中 5 个易位携带者表现出广泛的表型变异，从声音嘶哑作为唯一特征，部分 WBS 与或没有 SVAS，到完整的 WBS 表型。DNA序列分析表明，7号染色体上的断点位于ELN基因的5号内含子内，16号染色体上的GPR56基因（ 604110 ）的1号内含子内。在重排过程中，7 号染色体或 16 号染色体序列均未丢失碱基对。杜巴等人（2002）推测报告的家族中的预期表型将是 SVAS，而不是 WBS，并提出由易位事件引起的远程位置效应作为最可能的解释。

瓣上主动脉瓣狭窄

在一个患有 SVAS（ 185500 ）的家庭中，Ewart 等人（1994）通过脉冲场、PCR 和 Southern 分析发现，与疾病共分离的弹性蛋白基因的 3-prime 末端有 100 kb 的缺失（ 130160.0001）。DNA 序列分析定位了弹性蛋白外显子 27 和 28 之间缺失的断点，同一区域被 SVAS 相关易位破坏。这个家庭包括受影响的母亲和女儿。女儿在 6 周大时有右心室肥厚、瓣上肺动脉狭窄、双侧肺动脉狭窄（左侧比右侧更严重），升主动脉弥漫性狭窄，并在 6 周龄时通过心导管插入术诊断为离散的瓣上狭窄。患者也有间歇性手足发绀和高血压。在 16 个月大时，瓣上肺动脉狭窄有所改善。先证者还具有威廉姆斯综合征的一些共同特征，包括长头畸形、双颞部狭窄、外眦距离低于平均值小于 2 SD、眶周丰满、口宽、丰满的脸颊，声音嘶哑，对巨大的噪音过敏。由于她的血清钙水平正常、尿钙/肌酐比值正常、精神运动发育正常和生长参数正常，因此未做出威廉姆斯综合征的诊断。孩子因癫痫发作接受了苯巴比妥治疗。母亲在青春期曾癫痫发作。从孩提时代起，她就有 III 级（在 VI 级之外）早期收缩期杂音，在胸骨上切迹处听到的最好，并辐射到左颈动脉。至少有 2 名其他家庭成员受到 SVAS 的影响。母亲的兄弟有心脏导管插入术记录的整个肺动脉树变窄，并因癫痫发作接受治疗。一位母表亲有严重的双侧外周肺动脉狭窄、右心室肥厚和超声心动图显示的轻度 SVAS。

在大多数常染色体显性 SVAS 病例中尚未发现 ELN 基因的重排。为了定义导致 SVAS 的 ELN 突变谱，Li 等人（1997）改进了基因的基因组结构，并将这些信息用于突变分析。发现 ELN 点突变与 4 个家族性病例（例如，130160.0005）的疾病共分离，并在 3 个散发病例（130160.0004）中与 SVAS 相关。其中两个突变是无意义的，1 个是单个 bp 缺失，4 个是剪接位点突变。在 1 个散发病例中，突变是从头出现的。

塔萨贝吉等人（1997）描述了 ELN 基因的完整外显子-内含子结构。所有外显子都在框内，允许外显子跳跃而不破坏阅读框。微卫星位于内含子 17 和 18 中。他们发现分离的 SVAS 与预测链过早终止的点突变有关。他们表示，根据他们的经验，所有具有典型威廉姆斯综合征表型的患者都被发现在弹性蛋白位点是半合子的；尽管如此，只有 5% 的人患有严重的临床 SVAS。在他们的 2 个点突变 SVAS 家系中，每个突变在先证者中表现为严重的 SVAS，而在母亲中表现为轻度心脏特征或非外显性。塔萨贝吉等人（1997）考虑到这种由单倍体不足产生的表型的典型变异性，其中遗传背景预计会产生重大的改变。另一种假设是，如果截短的蛋白质具有对分子间相互作用至关重要的部分而非全部结构域，则会导致显性负弹性蛋白突变，因此可能会破坏弹性纤维的翻译后加工和发育。

科赫等人（2003）同样发现了扩展谱系的 5 个成员中动脉狭窄的完整谱，具有确认的无义突变单倍型。

城市等（2000）使用基因组扩增子的单链构象和异源双链分析来鉴定来自总共 8 个无关家庭的非综合征 SVAS 患者的 ELN 基因内的点突变。他们确定了 6 个新的点突变。在一些家庭中表现出非外显性。连同他们发现的新突变，在 SVAS 患者中报告了 14 个点突变，其中 10 个导致过早终止密码子（PTC）。他们分析了来自 1 名 SVAS 患者的皮肤成纤维细胞中 ELN 等位基因的表达，并表明 PTC 突变导致选择性消除突变转录本。放线菌酮对无义介导的衰变机制的抑制导致突变弹性蛋白 mRNA 的稳定。该患者 ELN 突变引起的等位基因失活导致弹性蛋白 mRNA 的稳态水平总体下降。在来自同一 SVAS 患者的皮肤成纤维细胞中，他们表现出原弹性蛋白的合成和分泌减少。鉴于 SVAS 中 PTC 突变的优势，城市等（2000）建议功能性单倍体不足可能是大多数非综合征 SVAS 病例的病理机制。

梅特卡夫等人（2000）使用 SSCP 和异源双链分析筛选了 100 名具有 SVAS 和正常核型的无关患者，而 FISH 确定没有 ELN 基因的重大缺失。筛选了 ELN 基因的所有 34 个外显子，并在 35 名患者中发现了突变。这些突变是 23 个预测会导致过早终止的无义或移码突变、6 个剪接位点突变、4 个错义突变和 2 个外显子 1 中包含 ATG 起始密码子的小缺失。35 名患者代表 24 例家族性病例、10 例散发病例和 1 例状态不明。复发突变是外显子 9（ 130160.0013 ）中的无义突变 Y150X、外显子 21（ 130160.0003 ）中的 Q442X 和外显子 10（ 130160.0014 ）中的 K176X），这似乎是突变热点。2 个大家族有多个受累成员，其疾病严重程度从无症状携带者到需要手术的轻度或重度 SVAS，或婴儿猝死，说明了显着的表型家族内变异性。未检测到明显的基因型-表型相关性；具有错义或剪接突变的病例与截断突变的病例一样可能患有严重的 SVAS。

城市等（2002）比较了来自 5 名健康对照受试者、4 名孤立性 SVAS 患者和 5 名 WBS 患者的培养的主动脉平滑肌细胞（SMC）和皮肤成纤维细胞的弹性生成和增殖率。发现在 SVAS 患者中发现的三个突变导致无效等位基因。RNA 血液杂交、免疫染色和代谢标记实验表明，SVAS 细胞和 WBS 细胞的弹性蛋白 mRNA 水平降低，因此它们沉积了少量的不溶性弹性蛋白。发现 SVAS 细胞和 WBS 细胞中异常低水平的弹性蛋白沉积与增殖率的增加相一致，这可以通过添加外源性不溶性弹性蛋白来逆转。这导致了不溶性弹性蛋白是细胞增殖的重要调节剂的结论。

米卡莱等人（2010）分析了 31 个家族性和散发性 SVAS 病例中的 ELN 基因，并确定了 7 个新突变，包括 5 个移码突变和 2 个剪接位点突变（参见，例如，130160.0020）。使用小基因构建体和转染试验对 3 个移码突变进行体外分析证实 ELN 基因的功能性单倍体不足是 SVAS 的主要病理机制。此外，患者成纤维细胞的分子分析表明，2044+5G-C（ 130160.0020 ）突变等位基因编码一种异常的较短形式的弹性蛋白多肽，可能会以显性失活的方式阻碍弹性蛋白纤维的正常组装。

皮肤松弛

在来自皮肤松弛症（ 123700 ）患者的细胞系中，Zhang 等人（1997）鉴定了 ELN 基因外显子 30 中 1-bp 缺失的杂合性（ 130160.0008 ）。在一位 30 岁的女性和她 2 岁的儿子中，两人都有典型的皮肤松弛症，张等人（1999）鉴定了 ELN 基因（ 130160.0010 ）中不同 1-bp 缺失的杂合性，也在外显子 30 中。

在一名 37 岁的白人女性皮肤松弛症中，Tassabehji 等人（1998）鉴定了 ELN 基因中 1-bp 缺失的杂合性（ 130160.0009 ）。

在患有皮肤松弛症和严重肺部疾病的母女中，最初由Beighton（1972）和Corbett 等人描述（1994），Urban 等人（2005）通过直接测序未发现弹性蛋白基因突变，但使用代谢标记和免疫沉淀在培养的真皮成纤维细胞中检测到异常蛋白质。突变和基因表达分析确定了弹性蛋白基因（ 130160.0016 ）中存在复杂的串联重复。

Szabo 等人在日本和德国血统的 3 代家庭成员和一名患有皮肤松弛症和主动脉瘤疾病的无关中国血统的新加坡女孩中受到影响（2006）分别鉴定了 ELN 基因外显子 30 中25 bp 缺失（ 130160.0017 ）和 1 bp 缺失（ 130160.0018 ）的杂合性。

在其他疾病中的作用

有关 ELN 基因变异与颅内浆果动脉瘤易感性之间可能关联的讨论，请参阅 ANIB1（ 105800 ）。

▼ 动物模型

福里等人（2003）报道 Eln +/- 小鼠从出生起就稳定地患有高血压，平均动脉压比野生型小鼠高 25 至 30 毫米汞柱。这些动物只有中度心脏肥大，而且寿命正常，没有明显的退行性血管疾病迹象。动脉机械特性的检查表明，在任何给定的血管内压力下，Eln +/- 动脉的内径通常小于野生型动脉。然而，由于 Eln +/- 小鼠患有高血压，因此有效动脉工作直径与血压正常的野生型动物的有效动脉直径相当。生理学研究表明肾素（ 179820 ）-血管紧张素（见106150 ）系统在维持高血压状态中发挥作用。福里等人（2003）得出结论，高血压与人类和小鼠弹性蛋白单倍体不足的关联强烈表明弹性蛋白和弹性纤维的其他蛋白质应被视为原发性高血压的致病基因。

平野等人（2008）指出，大多数哺乳动物物种中的 Eln 基因包含 36 个外显子。大鼠和小鼠 Eln 基因有 37 个外显子，而人类 ELN 基因只有 34 个外显子，因为在灵长类动物进化过程中连续丢失了 2 个外显子。此外，尽管仍然包含在人类基因中，但外显子 22 很少包含在弹性蛋白转录物中。小鼠和人类 ELN 蛋白只有 64.1% 的氨基酸同一性。由于小鼠和人类 ELN 之间的结构差异，Hirano 等人（2008）开发了一种人源化弹性蛋白小鼠，其中弹性蛋白的产生由人类 ELN 转基因控制。人类转基因的表达逆转了与 Eln 单倍体不足相关的高血压和心血管变化，并挽救了 Eln 无效表型的围产期致死率。

▼ 等位基因变体（ 20 个选定的例子）：

.0001 瓣上主动脉瓣狭窄
ELN，100-KB DEL
在一个患有 SVAS（ 185500 ）的家庭中，Ewart 等人（1994）在弹性蛋白基因的 3-prime 末端发现了一个杂合的 100-kb 缺失，在弹性蛋白外显子 27 和 28 之间有一个断点。在Morris 等人报道的家族性相互易位中，同一区域被破坏（1993）。尤尔特等人（1994）指出突变基因的蛋白质产物将缺乏通常存在于弹性蛋白 C 末端的微纤维相关糖蛋白（MAGP; 156790 ）结合位点。

.0002 瓣上主动脉瓣狭窄
ELN，30-KB DEL
奥尔森等人（1995）使用 Southern 印迹分析来筛选 6 个家族性和 3 个散发性 SVAS 病例（ 185500 ）中ELN 基因的突变，这些病例没有 Williams-Beuren 综合征（ 194050 ）的特征。家族性病例包括先前报道的与弹性蛋白基因区域连锁的大谱系的成员（Olson 等，1993）。在中东家族的 2 个成员中发现了从内含子 1 和内含子 27 中的断点延伸的 30 kb 缺失。先证者患有严重的 SVAS 和外周肺动脉狭窄，并在儿童早期接受了主动脉手术。他没有威廉姆斯综合征或其他含弹性蛋白组织的临床明显异常的证据。缺失也在他的母亲身上得到证实，她是患有轻微疾病（心脏杂音和超声心动图无法诊断）的必然携带者。无法从患有 SVAS 的舅舅和患有孤立性外周肺动脉狭窄的姐妹那里获得用于 DNA 分析的血液。

.0003 瓣上主动脉瓣狭窄
ELN, GLN442TER
李等人（1997）在 SVAS（ 185500 ）的散发病例中发现了杂合无义突变：核苷酸 1324 处的 C 到 T 转换，导致谷氨酰胺转化为外显子 21 中的过早终止密码子（Q442X）。DNA 样本可能不能从先证者的父母那里获得。

塔萨贝吉等人（1997）在一名 SVAS 患者中发现了相同的突变。患者在 8 周大时出现心脏杂音和紫绀发作。4 个月大时的超声心动图显示 SVAS 和肺动脉狭窄。这些变化是渐进的。在 21 个月大时进行了心脏直视矫正手术，当时注意到主动脉和肺动脉非常粗大且异常。他的母亲在 6 岁之前因心脏杂音进行了心脏随访，但超声心动图显示没有 SVAS 的证据，也没有肺动脉狭窄。

梅特卡夫等人（2000）在筛选的 100 名患者中发现了 3 名与 SVAS 无关的患者的 Q442X 突变。使用 ELN 侧翼和基因内标记的单倍型分析显示没有建立者效应的证据；因此，这似乎是一个突变热点。

.0004 瓣上主动脉瓣狭窄
ELN, ARG570TER
在 SVAS（ 185500 ）的零星病例中，Li 等人（1997）发现了一个无义突变：核苷酸 1708 处的 C 到 T 转换，导致精氨酸 570 转化为外显子 25（R570X）中的提前终止密码子。无法从先证者的父母那里获得 DNA 样本。

梅特卡夫等人（2000）在一例散发性 SVAS 病例中检测到 R570X 突变，伴有外周肺动脉狭窄和双侧腹股沟疝。

.0005 瓣上主动脉瓣狭窄
ELN, 1-BP DEL, 1821C
使用引物扩增 ELN 基因的外显子 26，Li 等人（1997）在 1 个家族中发现了一个与 SVAS（ 185500 ）共分离的异常带。异常构象异构体在外显子 26（1821delC）的 1821 位显示单核苷酸缺失。这种缺失导致移码，导致外显子 28 中的终止密码子过早出现。

.0006 瓣上主动脉瓣狭窄
ELN，IVS15AS，AG，-2
在 2 个不相关的亲属中，Li 等人（1997）发现 SVAS（ 185500 ）在外显子 16 之前的内含子 15 的剪接受体位点的 -2 位置处以A 到 G 的转变分离。

.0007 瓣上主动脉瓣狭窄
ELN、1-BP INS、FS615TER
在 SVAS 患者（ 185500 ）中，Tassabehji 等人（1997）确定在 ELN 基因的外显子 26 的密码子 606 中插入 T，产生一个移码，预计会导致下游 10 个密码子过早终止。患者出生时出现心脏杂音。在 3 岁时，超声心动图根据升主动脉的“腰围”和狭窄后扩张提示 SVAS。一位兄弟在出生后第一年突然死亡，尸检发现 SVAS 自发修复，中央肺动脉狭窄修复，心室明显肥大。主动脉瓣和近端主动脉明显发育不良，瓣膜外极度增厚。先证者的母亲在童年时期因杂音就诊于心脏病专家，临床诊断为主动脉瓣狭窄。

.0008 CUTIS LAXA，常染色体显性 1
ELN, 1-BP DEL, 2012G
在一名皮肤松弛患者（ 123700 ）中，Zhang 等人（1995）证明由于转录不稳定性导致皮肤成纤维细胞中弹性蛋白 mRNA 水平降低。张等人（1997）克隆并测序了该患者细胞系中的两个 ELN cDNA 等位基因，并在 1 个等位基因的 C 端编码区鉴定了移码突变，即 2012G 缺失。该患者是单碱基缺失的杂合子，这在来自父母或 65 个不相关对照样本的基因组 DNA 中均未发现。与正常转录本相比，突变转录本过多。

.0009 CUTIS LAXA，常染色体显性 1
ELN, 1-BP DEL, 748A
在一名 37 岁的常染色体显性皮肤松弛症白人患者（ 123700 ）中，Tassabehji 等人（1998）鉴定了弹性蛋白基因外显子 32 中移码突变的杂合性，该突变预计将用 62 个氨基酸的新序列替换弹性蛋白 C 末端的 37 个氨基酸。免疫沉淀研究和 mRNA 显示突变的等位基因被表达。皮肤切片的电子显微镜检查显示无定形弹性蛋白成分异常分支和碎裂，免疫细胞化学显示弹性纤维中弹性蛋白沉积减少，真皮中微纤维减少。这些发现表明，突变体原弹性蛋白被合成、分泌并整合到弹性基质中，在那里它改变了弹性纤维的结构。干扰交联会降低受影响组织的弹性回缩并解释皮肤松弛表型。

.0010 CUTIS LAXA，常染色体显性 1
ELN, 1-BP DEL, 2039C
在一位 30 岁的女性和她 2 岁的儿子中，他们都患有经典的皮肤松弛症（ 123700 ），Zhang 等人（1999）鉴定了 ELN 基因外显子 30 中 2039C 缺失的杂合性。相同的外显子是 2012delG 缺失（ 130160.0008 ）中的突变位点。

.0011 瓣上主动脉瓣狭窄
ELN，IVS15AS，CG，-3
Urban 等人在 2 个孤立收集的大型瓣膜上主动脉瓣狭窄（ 185500 ）美国中西部谱系中（1999）在弹性蛋白基因的内含子 15 的受体剪接位点中发现了 C 到 G 的转换。该突变在两个具有高外显率 SVAS 的家族中分离，并且所有受影响的个体都携带该突变。单倍型分析表明，2 个明显不重叠的家族中的突变在血统上是相同的。来自受影响个体的皮肤成纤维细胞的弹性蛋白的 RT-PCR 显示 2 种异常弹性蛋白，分别占总弹性蛋白信息的 0.9% 和 0.3%。一个转录本源于内含子 15 中一个隐蔽剪接位点的激活，该位点在外显子 16 编码的序列中添加了 44 bp 的内含子序列，并由于移码导致外显子 17 中的提前终止密码子；另一个转录本来自外显子 16 的跳过。

.0012 瓣上主动脉瓣狭窄
ELN, 1-BP DEL, 1040C
在一个患有 SVAS（ 185500 ）的德国大家庭中，Boeckel等人（1999）在 ELN 基因的外显子 18 的密码子 347 中发现了 1-bp 缺失（1040delC），导致外显子 22 中的终止密码子。突变以杂合状态存在。所研究的家族影响了 4 代个体，并暗示影响了前五代。表型的严重性似乎在连续几代中增加，即预期现象。塔萨贝吉等人（1997）指出，患有 ELN 点突变的严重受累 SVAS 患者的母亲只有轻微的心脏特征或非外显性。博克尔等人（1999）在至少 2 个人（兄弟）中观察到非外显性，他们都将这种疾病传染给了孩子。

.0013 瓣上主动脉瓣狭窄
ELN, TYR150TER
梅特卡夫等人（2000）在筛选的 100 名患者中，在 4 名不相关的 SVAS 患者（ 185500 ）中发现了 ELN 基因外显子 9 中的 tyr150-to-ter（Y150X）突变。使用 ELN 侧翼和基因内标记的单倍型分析显示没有建立者效应的证据；因此，这似乎是一个突变热点。

.0014 瓣上主动脉瓣狭窄
ELN, LYS176TER
梅特卡夫等人（2000）在筛查的 100 名患者中，在 2 例明显无关的家族性 SVAS 病例（ 185500 ）中检测到 ELN 基因外显子 10 中的 lys176-to-ter（K176X；526A-T）突变。

.0015 瓣上主动脉瓣狭窄
ELN、ARG610GLN 和 24-BP DUP、NT1034
在 2 个瓣膜上型主动脉瓣狭窄（ 185500 ）相关家族中，Urban 等人（2001）鉴定了位于同一等位基因上的 2 个 ELN 突变：外显子 18 中核苷酸 1034-1057 的框内重复，以及外显子 26 中的 1829G-A 变化，预计会导致 arg610 到 gln（R610Q）取代。在 1 个家族中，发现一个个体在 ELN 基因的外显子 18 和 26 之间发生重组。该个体未受影响，携带外显子 18 插入突变，但不携带 1829G-A。皮肤成纤维细胞是从这个重组的正常个体和一个携带这两种突变的受影响个体中建立的。RT-PCR 分析表明，突变等位基因的表达在受影响的个体中降低到正常等位基因的 12% 至 27%，但在未受影响的个体中则没有。进一步的研究表明，受影响个体的稳态弹性蛋白 mRNA 水平和原弹性蛋白合成降低。通过放线菌酮处理拯救的 mRNA 的 RT-PCR 分析表明 1829G-A 突变在外显子 26 内产生了一个隐蔽的供体剪接位点，导致外显子 26 的 3-prime 末端的 4 个核苷酸缺失和 mRNA 移码. 这种移码突变在外显子 28 编码的域中产生了一个过早的终止密码子，显然导致了这种移码 RNA 产物的无义介导的衰变。尽管引起 SVAS 的突变的分子性质存在相当大的变异性，但统一机制似乎是通过无义介导的衰变产生无效等位基因，导致弹性蛋白单倍体不足。导致外显子 26 的 3-prime 末端的 4 个核苷酸缺失和 mRNA 移码。这种移码突变在外显子 28 编码的域中产生了一个过早的终止密码子，显然导致了这种移码 RNA 产物的无义介导的衰变。尽管引起 SVAS 的突变的分子性质存在相当大的变异性，但统一机制似乎是通过无义介导的衰变产生无效等位基因，导致弹性蛋白单倍体不足。导致外显子 26 的 3-prime 末端的 4 个核苷酸缺失和 mRNA 移码。这种移码突变在外显子 28 编码的域中产生了一个过早的终止密码子，显然导致了这种移码 RNA 产物的无义介导的衰变。尽管引起 SVAS 的突变的分子性质存在相当大的变异性，但统一机制似乎是通过无义介导的衰变产生无效等位基因，导致弹性蛋白单倍体不足。

.0016 CUTIS LAXA，常染色体显性 1
ELN，EX9-33DUP
在患有皮肤松弛症（ 123700 ）和严重肺部疾病的母女中，最初由Beighton（1972）和Corbett 等人描述（1994），Urban 等人（2005）通过直接测序未发现弹性蛋白基因中的突变，但使用代谢标记和免疫沉淀在培养的真皮成纤维细胞中检测到异常蛋白质。突变和基因表达分析确定了杂合复杂重排的存在，涉及外显子 9 到 33 的复制，外显子 9 和 10 的第三个拷贝以及内含子 10 添加到 mRNA 的末端；内含子 10 的第 3-65 个核苷酸在终止密码子之前编码 21 个氨基酸的错义肽序列。免疫沉淀实验表明，突变体原弹性蛋白部分分泌，部分保留在细胞内；针对突变分子中独特肽的多克隆抗体显示出细胞内和基质染色。

.0017 CUTIS LAXA，常染色体显性 1
ELN，25-BP DEL，NT2114
在患有皮肤松弛症（ 123700 ）和主动脉瘤疾病的日本和德国血统 3 代家族的受影响成员中，Szabo 等人（2006）鉴定了从 ELN 基因外显子 30 中的核苷酸 2114 开始的 25 bp 缺失的杂合性。在受影响的家庭成员中，皮肤松弛、疝气和主动脉病变的表达各不相同。在 121 名对照中未发现该突变。

.0018 CUTIS LAXA，常染色体显性 1
ELN, 1-BP DEL, 2159C
在一名患有皮肤松弛症（ 123700 ）和主动脉瘤疾病的新加坡华裔女孩中，Szabo 等人（2006）确定了 ELN 基因外显子 30 中从头 1-bp 缺失（2159delC）的杂合性。在她的父母或 121 名对照组中均未发现这种突变。

.0019 CUTIS LAXA，常染色体显性 1
ELN, 1621C-T
Graul-Neumann 等人在患有严重皮肤松弛症（ 123700 ）、严重先天性肺病（以前未在 ADCL 中报道）和瓣上肺动脉狭窄的男孩中（2008）鉴定了 ELN 基因中的杂合 1621C-T 转换，导致外显子 25 的框内缺失并预测蛋白质缺乏氨基酸 527-540。相同的突变存在于临床健康的父亲中，但不存在于母亲、祖父母或 96 名健康对照中。成纤维细胞中 ELN 表达的分析显示先证者中完整 ELN mRNA 的数量与正常年龄匹配的对照中相同，而与相应的年龄匹配的对照相比，父亲的 ELN mRNA 表达降低了 50% 以上。相比之下，添加翻译抑制剂嘌呤霉素导致父亲的总 ELN mRNA 表达增加。Graul-Neumann 等人（2008）得出结论，相同突变基因的可变加工（在孩子中为显性阴性，在父亲中为单倍体不足）导致该家族中 ADCL 的临床表现高度可变。

.0020 瓣上主动脉瓣狭窄
ELN、IVS28、GC、+5
在具有瓣上主动脉瓣狭窄（SVAS; 185500 ）的 3 代家族中，Micale 等人（2010）在 ELN 基因的内含子 28 中鉴定了杂合的 2044+5G-C 颠换。该突变存在于所有 3 名被诊断患有 SVAS 的家庭成员以及 1 名无症状的家庭成员中；在另外 2 个未受影响的家庭成员或 100 个不相关的对照样本中未发现它。来自转染的 HEK293 细胞和患者成纤维细胞的弹性蛋白 mRNA 的 RT-PCR 分析证明了 2 个不同的转录物，一个 200 bp 条带对应于野生型 mRNA 产物和一个 300 bp 突变体；测序证实，较长的转录物是由于剪接失败和 mRNA 中包含内含子 28 导致的，预测较短的弹性蛋白在同一内含子内具有提前终止密码子。