食道癌

有证据表明有几个基因与食管癌的易感性以及起源和进展有关，因此在该条目中使用了数字符号（#）。

▼ 说明

食管癌，特别是食管鳞状细胞癌（ESCC），是世界范围内最常见的癌症之一。环境和遗传风险因素都在疾病的发病机制中起作用。在欧洲和北美，大量吸烟、饮酒和体重指数（BMI）增加是主要的环境风险因素。相比之下，在中国、中亚和南部非洲的一些地区，ESCC 的发病率特别高，这与营养缺乏、富含亚硝胺或腌制蔬菜的摄入量高以及社会经济地位低下有关；吸烟、饮酒和体重指数在这些人群中的作用较小。在高危地理区域存在 ESCC 家族聚集的趋势，这表明遗传因素导致易感性增加。Wang 等人，2010 年和Abnet 等人，2010 年）。

食管癌易感性的遗传异质性

参见 ADH1B 基因（ 103720.0001 ）中的一个变体，讨论可能与饮酒者预防鳞状细胞呼吸消化道癌（包括食道癌）的遗传关联。请参阅 ALDH2 基因（ 100650.0001 ）中的一个变体，讨论由于 ADH1B 和 ALDH2 基因中的变体之间的相互作用而导致饮酒者患食道癌风险增加的可能遗传关联。

参见染色体 1q21 上的 S100A14 基因（ 607986 ），讨论该基因变异与吸烟者食管鳞状细胞癌易感性之间可能存在的关联。

食管癌体细胞突变的遗传异质性

在食管癌组织中发现了几种不同基因的体细胞突变。这些基因包括TP53（191170），CDKN2A（600160），DEC1（604767），DCC（120470），DLEC1（604050），TGFBR2（190182），LZTS1（606551），RNF6（604242），WWOX（605131），APC（611731）和 RUNX3（600210）。

▼ 测绘

肿瘤组织中杂合性的体细胞缺失

已显示 TP53 基因和 RB1 基因（ 614041 ）在食管癌中异常（Blount 等人，1991；Boynton 等人，1991）。

博因顿等人（1992）使用聚合酶链式反应（PCR）和 DNA 含量流式细胞核分选来检查 30 种原发性人类食管癌的 APC 基因、MCC 基因（ 159350 ）或两者的LOH。在 26 个信息丰富的病例中，77% 检测到 1 个等位基因丢失。在显示 LOH 的肿瘤中，鳞状癌和腺癌的比例相同。

佐野等人（1991）观察到在分化良好的胃腺癌中，染色体 5q 区域的 LOH 发生率很高，但在分化差的胃腺癌中则不然。贲门癌，但不是远端胃癌，在解剖学、流行病学和病理学上与食管腺癌相似。

Mori 等人使用 PCR 扩增来自 11 例食管上皮发育不良和 21 例早期鳞状细胞癌的 DNA 中的微卫星区域（1994）在 3p21.3 和 9q31 上检测到频繁的 LOH，即使在低度不典型增生中也是如此。相反，他们在 9p22 和 17p13 上观察到频繁的 LOH，后者是 TP53 基因座的位点，仅在高度不典型增生和癌中，而不在任何低度不典型增生中。DLEC1 位于 3p22-p21.3，DEC1 位于 9q32。

胡等人（2000）对 ESCC 中的 LOH 进行了全基因组扫描，结果表明它在几个区域非常频繁，包括 3p、5q、9p、9q 和 13q。

王等人（2003）发现 43 例原发性食管癌中有 12 例（28%）在染色体 7q31-q35 处显示 LOH。其中包括 18 例鳞状细胞癌中的 4 例和 25 例腺癌中的 8 例。数据表明，位于 7q31-q35 的 LOH 参与了至少一部分食管癌的发生或进展，但对位于该区域的致瘤性抑制基因 7 基因（ST7；600833）的研究表明，不是这个躯体事件的目标。

全基因组关联研究

在一项对 1,077 名患有 ESCC 的中国汉族患者和 1,733 名中国汉族对照进行的全基因组关联研究中，在另外 7,673 名中国汉族患者和 11,013 名中国汉族对照以及 303 名患者和 537 名中国维吾尔-哈萨克血统的对照中进行了复制，Wang等（2010）确定了与 2 个以前未知的基因座的显着疾病关联。染色体 10q23 上PLCE1 基因（ 608414 ）外显子 26 中的非同义 SNP（his-to-arg; rs2274223 ）在中国汉族中显着相关（组合 p 值 = 7.46 x 10（-56）;优势比（OR）, 1.43）和中国维吾尔-哈萨克语（p 值 = 5.70 x 10（-4）; OR, 1.53）。C20ORF54 基因（ 613350 ）中的一个 SNP（ rs13042395 ））在染色体 20p13 上也与中国汉族（组合 p 值 = 1.21 x 10（-11）；OR，0.86）和中国维吾尔-哈萨克族（p 值 = 7.88 x 10（-3）；OR，0.66）显着相关. rs2274223（p 值 = 1.74 x 10（-39）; OR, 1.55）和rs13042395（p 值 = 3.02 x 10（-3）; 2,766 名中国汉族患者和 11,013 名中国汉族对照也证实与贲门腺癌相关。或，0.91）。王等人（2010）指出 PLCE1 可能调节细胞生长、分化、凋亡和血管生成，而 C20ORF54 负责转运核黄素，核黄素的缺乏已被证明是 ESCC 和贲门腺癌的危险因素。

在对 5 项全基因组关联研究的综合分析中，涉及 2,240 名胃癌患者、2,115 名 ESCC 患者和 3,302 名对照者，均为华裔，Abnet 等人（2010）发现PLCE1 基因中的rs2274223（R1927H）与贲门癌（p = 4.19 x 10（-15）; OR, 1.57）和 ESCC（p = 3.85 x 10（-9）; OR, 1.34之间存在显着关联）。他们还确定了第二非同义SNP PLCE1（rs3765524 ; I1777T）;和ESCC（P = 1.74×10（-9）;或该人显著与贲门癌（OR，1.56 P = 7.36×10（-15））相关联的, 1.35）。Abnet 等人（2010）表示需要进一步的工作来确定这些 SNP 在功能上是否重要。

吴等人（2012 年）对 2,031 名受影响的个体（病例）和 2,044 名对照进行了全基因组关联研究和全基因组基因-环境相互作用分析，并在 8,092 名病例和 8,620 名对照中进行了孤立验证。吴等人（2012）确定了 6 个新的食管鳞状细胞癌易感基因座，其中 4 个在染色体 4q23、16q12.1、22q12 和 3q27 处具有显着的边际效应（p = 1.78 x 10（-39）至 p = 2.49 x 10（-11））和 2 其中，在 2q22 和 13q33，仅在基因-酒精饮用相互作用中具有显着关联（基因-环境相互作用 pp（G x E） = 4.39 x 10（-11）和 p（ G x E） = 4.80 x 10（-8），分别）。吴等人（2012）证实了 12q24 上的 ALDH2 与 ESCC 的关联，一项联合分析表明，与没有这些风险等位基因的饮酒者相比，具有 ADH1B 和 ALDH2 风险等位基因的饮酒者患 ESCC 的风险增加了 4 倍。

▼ 遗传

食管癌在中国很多地区非常常见，尤其是北方地区。尽管该病是世界上第九大最常见的癌症，但在中国，它是第四大常见的恶性肿瘤死亡原因。张等人（2000）对山西省阳泉市225名食管癌患者进行家系调查，探索中国北方中高发区的遗传模式。他们发现，影响食管癌易感性的主要基因的孟德尔常染色体隐性遗传提供了与数据的最佳拟合。在最佳拟合隐性模型中，疾病等位基因的频率为 0.2039。对疾病的易感性有显着的性别影响。AA基因型男性患食管癌的最大累积概率为100%，而女性为63.5%。男性和女性的平均发病年龄为 62 岁。AA 基因型男性在 60 岁和 80 岁时的年龄依赖性外显率分别为 41.6% 和 95.2%，而女性则分别为 26.4% 和 60.5%。将环境风险因素（例如吸烟、吸管、饮酒、吃热食和吃腌菜）纳入模型并没有显着提高模型对这些数据的拟合度。

▼ 发病机制

川上等人（2000 年）在 52 名食管腺癌患者中的 48 名（92%）、32 名食管鳞状细胞癌患者中的 16 名（50%）和 43 名中的 17 名（39.5%）的肿瘤组织中发现 APC 基因启动子区域的高甲基化） Barrett 化生患者（见109350），但与正常食管组织不匹配。在 25% 的腺癌患者和超过 6% 的鳞状细胞癌患者的血浆中观察到高甲基化的 APC DNA。血浆甲基化 APC DNA 的高水平与患者存活率降低有统计学显着相关性。同样，CDKN2/p16 基因座在食管肿瘤中经常显示 LOH 和高甲基化，而影响该基因的失活点突变相对罕见。人类癌症中高甲基化靶向的关键基因包括 MLH1 基因（ 120436 ）、雌激素受体（ESR1; 133430 ）和孕激素受体（ 607311 ）基因以及 E-钙粘蛋白基因（ 192090 ）。

伯曼等人（2003 年）证明，广泛的消化道肿瘤，包括大多数起源于食道、胃、胆道和胰腺的肿瘤，但不在结肠中的肿瘤，显示出刺猬信号通路活性增加，而环巴胺是一种刺猬蛋白。通路拮抗剂。Cyclopamine 还在体外抑制细胞生长并导致体内异种移植肿瘤的持久消退。与 Gorlin 综合征（ 109400 ）中的肿瘤不同，这些消化道肿瘤中的通路活性和细胞生长是由 Hedgehog 配体的内源性表达驱动的，如 Sonic Hedgehog（ 600725 ）和 Indian Hedgehog（ 600726 ）的存在所示）转录本，通过hedgehog 中和抗体的通路和生长抑制活性，以及通过外源添加的hedgehog 配体的显着生长刺激活性。伯曼等人（2003）得出结论，他们的结果确定了一组常见的致命恶性肿瘤，其中对肿瘤生长至关重要的hedgehog通路活性不是由突变激活，而是由配体表达激活。

洛等人（2007 年）通过使用微细胞介导的染色体转移到人食管鳞状细胞癌细胞系 SLMT1 和随后的小鼠致瘤性测定，确定了染色体 3p14.2 上包含 ADAMTS9 基因（ 605421 ）的 1.61-Mb 肿瘤抑制关键区域。肿瘤抑制的杂交细胞显示正常的 ADAMTS9 表达水平，而 16 种食管癌细胞系中有 15 种显示降低或不表达。在 40% 至 50% 的原发性食管肿瘤组织中也发现了 ADAMTS9 的下调。在表达减少或缺失的细胞系中检测到 ADAMTS9 启动子高甲基化，去甲基化药物治疗导致 ADAMTS9 重新表达。研究结果表明 ADAMTS9 可能有助于食管癌的发展。

巴斯等人（2009）表明，在肺和食管鳞状细胞癌中发现的染色体 3q26.33 上的基因组扩增峰值包含转录因子基因 SOX2（ 184429 ），这是正常食管鳞状细胞发育所必需的（ Que et al., 2007 ）和基底气管细胞的分化和增殖（ Que et al., 2009 ），并协同诱导多能干细胞，正如Bass 等人总结的那样（2009）。巴斯等人（2009）发现 SOX2 表达是肺和食管细胞系的增殖和不依赖锚定的生长所必需的，如 RNA 干扰实验所示。此外，本研究中SOX2的异位表达与FOXE1（602617）或FGFR2（176943）协同转化永生化的气管支气管上皮细胞。SOX2 驱动的肿瘤表现出鳞状分化和多能性标志物的表达。巴斯等人（2009）得出结论，这些特征将 SOX2 鉴定为肺癌和食管鳞状细胞癌中的谱系存活癌基因。

▼ 分子遗传学

体细胞突变

Li 等人使用一组 56 对 ESCC 原发性肿瘤及其匹配的正常 DNA（2001）将 LOH 基因座精炼到染色体 13q12.11。洛等人（2002）筛选在位于该染色体片段的800-kb的区域内2个基因中的突变，ATP8A2（605870）和RNF6（604242），在24个ESCC原发性肿瘤和通过从扩增的PCR产物直接测序16个肿瘤细胞系每个外显子。他们在 ATP8A2 中未检测到突变，但在 RNF6 基因中发现了 3 个体细胞突变（604242.0001 - 604242.0003）。

李等人（2002）表明，由于 RUNX3 启动子区域的半合子缺失和高甲基化，45% 到 60% 的人胃癌细胞不显着表达 RUNX3。裸鼠中人胃癌细胞系的致瘤性与其RUNX3表达水平呈负相关。

在来自胃肿瘤的 86 个样本中，Wei 等人（2005）发现与正常胃黏膜相比，RUNX3 蛋白表达减少或显着减少（p 小于 0.0001）。RUNX3 表达降低与存活率降低显着相关（p = 0.0005）。对胃癌细胞系的研究还显示 RUNX3 表达缺失或降低，RUNX3 恢复诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，从而抑制癌细胞生长。研究结果表明 RUNX3 是胃癌中的一个抑癌基因。

的癌症基因组图谱研究网络（2017）执行从西欧和东欧种群衍生的食道164个癌的全面分子分析。与食管腺癌相比，食管鳞状细胞癌与其他器官的鳞状细胞癌更相似。分析确定了食管鳞状细胞癌的 3 个分子亚类，但没有证据表明人乳头瘤病毒的病因学作用。鳞状细胞癌显示 CCND1（ 168461 ）和 SOX2（ 184429 ）和/或 TP63（ 603273 ）的基因组扩增频繁，而 ERBB2（ 164870 ）、VEGFA（ 192240 ）、GATA4（ 600576 ）和 GATA6（601656）在腺癌中更常见地扩增。食管腺癌与胃腺癌的染色体不稳定变异非常相似，这表明这些癌症可以被认为是一种单一的疾病实体。然而，一些分子特征，包括 DNA 高甲基化，在食管腺癌中不成比例地发生。

▼ 动物模型

莫里森等人（2009）发现靶向缺失 Ihpk2 基因的小鼠（ 606992）与野生型小鼠相比，在长期接触饮用水中的致癌物后，口腔和食道中侵袭性鳞状细胞癌的发病率增加了 4 倍。矛盾的是，Ihpk2 基因敲除小鼠表现出对电离辐射的相对抵抗力，并在全身照射后表现出更高的存活率。来自 Ihpk2 基因敲除小鼠的成纤维细胞表现出对 β-干扰素的抗增殖作用和电离辐射后集落形成单位增加的抗性；这种现象与加速 DNA 修复有关。野生型 Ihpk2，但不是酶失活的变体，能够逆转敲除表型，表明酶活性有助于放射敏感性。来自 Ihpk2 敲除小鼠的组织显示出假定的癌基因 Ttf1（NKX2-1;600635）和Twistnb（608312），以及DUSP16的2个推定的肿瘤抑制基因的下调（607175）和的Ext2（608210）。