肾囊肿和糖尿病综合征

肾囊肿和糖尿病综合征（RCAD）是由染色体 17q12 上的 TCF2 基因（HNF1B; 189907 ）的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

肾囊肿和糖尿病综合征（RCAD）是一种常染色体显性遗传的多系统疾病，具有显着的表型异质性。它的特征是（1）由肾脏发育异常引起的非糖尿病性肾病，和（2）糖尿病，在某些情况下发生在 25 岁之前，因此与青年成人型糖尿病（MODY）的诊断一致. 肾脏疾病是高度可变的，包括肾囊肿、肾小球簇、异常肾形成、原始小管、不规则的集合系统、肾过少、肾盂扩大、肾盏异常、小肾、单肾和马蹄肾。部分肾病患者有高尿酸血症肾病，活检显示肾小管间质改变，符合常染色体显性肾小管间质性肾病（ADTKD）。宾厄姆等人，2001；Fajans 等人，2001 年；Bellanne-Chantelot 等人，2004 年；Edghill 等人，2006 年；Devuyst 等人的总结，2019 年）。

有关 MODY 的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见606391。

有关 ADTKD 遗传异质性的讨论和对这些疾病的修订命名法的讨论，请参见 ADTKD1（ 162000 ）。

肾脏异常是称为先天性肾脏和泌尿道异常（CAKUT；参见610805）的一系列畸形的一部分（Nakayama 等人的总结，2010）。

▼ 临床特征

堀川等人（1997）报道了一个日本家庭，其中 3 名同胞分别在 14、10 和 15 岁时患上了 MODY。他们的母亲和舅舅分别在 40 岁和 60 岁时患上了糖尿病；他们的父亲在 50 岁时患上了糖尿病。描述了一种非特异性肾病。

林德纳等人（1999）报道了一个挪威家族，该家族患有一种包括轻度糖尿病和进行性非糖尿病肾病的综合征的常染色体显性遗传；4 名受影响的女性中有 2 名也有严重的生殖器畸形，包括阴道发育不全和子宫发育不全（见277000），但没有男性化或多毛症。

索维克等人（2002 年）报道了Lindner 等人最初报道的 MODY5 家庭的后续行动（1999）. 该家庭中的一名女性患者患有牙釉质缺陷、阴道发育不全和子宫发育不全的牙齿异常。她在 21 岁时出现肾衰竭，需要进行肾移植。由于可能的神经毒性，术后 1 年后停止使用环孢菌素 A 进行免疫抑制治疗。在继续使用类固醇治疗后，她患上了明显的糖尿病。肾移植后，她出现进行性神经系统症状、痉挛性截瘫、视力障碍、共济失调、听力丧失和 1 次癫痫发作。神经系统检查显示中枢神经系统多处病变，脑脊液分析显示 IgG 和寡克隆带升高，但细胞计数正常。MRI 正常，但视觉、听觉和体感诱发反应显示病理信号。没有检测到病毒感染的证据。总体而言，神经系统评估显示与原发性进行性多发性硬化症相容的进行性多灶性疾病，尽管脑部 MRI 正常。她在 27 岁时去世。

里佐尼等人（1982）报道了 2 位意大利姐妹患有他们称之为“家族性发育不全性肾小球囊性肾病”。肾脏很小，没有肾乳头，从出生后的头几个月就观察到慢性肾功能衰竭。母亲患有慢性肾功能衰竭，伴有类似的尿路造影异常。卡普兰等人（1989）报道了一对母子患有发育不全的肾小球囊性肾病，与Rizzoni 等人所描述的相似（1982 年）。肾脏很小，有囊肿和异常的肾盏。母亲和儿子都身材矮小；母亲也有幽门狭窄和明显的前突，后者在Rizzoni 等人的一名患者中有所描述（1982）. 母亲的 7 个同胞中有 5 个在肾脏超声检查中发现有囊肿。宾厄姆等人（2001）报道了Rizzoni 等人描述的家庭的后续行动（1982）和卡普兰等人（1989 年）。所有受影响的成员都有小肾脏和肾功能损害。静脉肾盂造影显示肾盏缺失和不规则、扩大的集合系统。肾组织学显示皮质囊肿伴囊性肾小球和肾小球簇。所有患者均出现早发性糖尿病，发病年龄在 17 至 39 岁之间。

宾厄姆等人（2003）报道了一个家庭，其中 7 人患有常染色体显性遗传的青少年发病高尿酸血症肾病。三名患者在 21、23 和 27 岁时出现早发性痛风。其中 4 名患者在 40、43、38 和 12 岁时出现糖尿病，3 名患有肾囊肿或其他肾脏发育障碍，2 名患有小肾。所有患者在别嘌醇治疗后肾功能均有所改善。这个家庭最初是由Calabrese 等人报道的（1990 年）作为大量高尿酸血症或痛风患者的一部分，因为肾小管对尿酸的清除率低于正常水平。

宾厄姆等人（2003）发现，与 18 名正常对照和 24 名 II 型糖尿病患者相比，9 名 TCF2 突变无关患者的平均血清尿酸水平显着升高（ 125853 ）。此外，宾厄姆等人（2003 年）在其他 9 个报告的具有 TCF2 突变的家庭中的 3 个中发现了年轻女性痛风的证据。研究结果表明，高尿酸血症和痛风是肾囊肿和糖尿病综合征的额外孤立特征。

Bellanne-Chantelot 等人（2004）报道了来自 8 个家庭的 13 名患者，他们患有由 TCF2 基因杂合突变引起的肾囊肿和糖尿病综合征。患者有各种肾脏异常，包括发育不全、发育不良和囊性疾病。6 名先证者中有 5 名观察到胰腺萎缩。部分患者有生殖道异常，包括双角子宫、附睾囊肿和输精管闭锁。11 名患者肝酶水平异常，但肝功能未受损。Bellanne-Chantelot 等人（2004）得出结论，由 TCF2 基因突变引起的表型涵盖了广泛的临床谱，即使没有糖尿病家族史，也有必要进行 TCF2 基因突变分析。

Edghill 等人来自一组 160 名病因不明的肾病患者（2006）描述了 23 名患者（14%）在 HNF1B（TCF2）基因中具有杂合突变，其中 10 名先前已被报道。肾囊肿是最常见的表现，23 人中有 19 人（83%）存在。其中四名患者有肾小球囊性肾病的特异性诊断。尽管 23 名患者中有 11 名（48%）患有糖尿病，但只有 6 名（26%）符合至少 2 代糖尿病家族的最低 MODY 诊断标准，其中至少 1 名患者被诊断为 25 岁以下。九名先证者（39%）同时患有肾囊肿和糖尿病。除肾囊肿和糖尿病外，2名先证者（9%）有生殖道畸形；子宫双侧子宫分别具有单卵巢和半子宫，而另一位女性突变携带者有无法解释的原发性不孕症。埃奇希尔等人（2006）强调了与 TCF2 基因突变相关的肾脏疾病的临床变异性，并指出 MODY 不是携带突变患者的重要发现。

临床变异性

中山等人（2010 年）在 50 名患有先天性肾脏和泌尿道异常的日本儿童中发现了 5 名（10%）的杂合致病性 HNF1B 突变，其中 2 名患有肾发育不良，3 名患有单侧多囊肾发育不良。4 例单肾患者未发现突变。全基因缺失3个，截短突变1个，错义突变1个。肾脏疾病的临床谱是多变的，从单侧疾病和正常肾功能到需要移植的双侧疾病的严重程度不等。然而，没有一个患者有糖尿病的证据。

托马斯等人（2011 年）在 73 名因肾发育不良而患有慢性肾病的儿童中的 4 名中发现了杂合致病性 HNF1B 突变。尚不清楚具有 HNF1B 突变的患者是否具有糖尿病特征，Thomas 等人（2011 年）得出结论，应遵循肾外表现。这些发现也对遗传咨询产生了影响。

▼ 分子遗传学

在 2 个表型与 RCAD 一致的日本同胞中，Horikawa 等人（1997）鉴定了 TCF2 基因中的杂合突变（ 189907.0001 ）。同胞分别在 10 岁和 15 岁时患上糖尿病，与 MODY5 的诊断一致。尽管父母双方都患有迟发性糖尿病，但只有母亲携带 TCF2 突变。堀川等人（1997）假设儿童的早期发病反映了 2 种不同糖尿病易感基因的双系遗传。

在患有糖尿病和进行性非糖尿病肾病的挪威家庭中，Lindner 等人（1999）在 TCF2 基因（ 189907.0002 ）中发现了一个 75 bp 的杂合缺失。4 名女性突变携带者中有 2 名存在阴道发育不全和子宫发育不全（见277000），这表明其他临床特征与 TCF2 突变有关。

在Rizzoni 等人报告的受影响家庭成员中（1982）和卡普兰等人（1989），宾厄姆等人（2001）在 TCF2 基因中鉴定了 2 个不同的杂合突变（分别为189907.0004和189907.0005）。宾厄姆等人（2001）得出结论，发育不全的肾小球囊性肾病是这种疾病临床谱的一部分。

Bingham 等人在 7 名患有肾囊肿、糖尿病综合征和高尿酸血症肾病的家庭中受到影响（2003）鉴定了 TCF2 基因中的杂合突变（ 189907.0010 ）。

Bellanne-Chantelot 等人（2005 年）在 40 名临床表型与 MODY5 一致的无关患者中的 28 名（70%）中发现了 TCF2 基因的分子改变。28 名患者中有 18 名发现了点突变，10 名有大体基因组重排，其中 9 名患者的缺失至少 1.2 Mb，由 TCF2 和 TRIP3 分隔（604500）基因，包括 7 个其他基因和 2 个预测蛋白质；1 名患者有外显子 5 的单外显子缺失。突变患者和大缺失患者具有相似的表型，而在未检测到 TCF2 异常的患者中观察到不同的临床特征，尽管有提示表型：后者患者年龄较大并且在诊断时具有较高的 BMI，较少需要胰岛素治疗或肝脏检查异常，更有可能报告糖尿病家族史，除 1 名患者外，所有患者的肾脏形态学异常仅限于囊肿的存在。在 TCF2 改变的患者中，80% 的受试患者发现了各种生殖道异常。Bellanne-Chantelot 等人（2005）得出结论，TCF2 的大基因组重排可导致 MODY5 并且全基因缺失是 MODY5 患者中最常见的分子改变。

埃奇希尔等人（2006）指出，TCF2 基因共有 40 个突变被报道，其中大多数发生在前 4 个外显子中，特别是在外显子 2 中。他们没有发现明确的基因型/表型相关性。

▼ 细胞遗传学

Mefford 等人在 155 个来自具有明确发育病理学的胎儿的尸检样本中（2007）研究了易发生复发性重排的染色体区域，并确定了一个具有多囊发育不良肾脏和 1.8-Mb 缺失的胎儿，该缺失包含染色体 17q12 上的 TCF2 基因（见614517）。对 8 名已知具有 TCF2 基因缺失的患者（包括 5 名无糖尿病的小儿肾病患者和 3 名 MODY5 患者）的缺失断点进行寡核苷酸阵列分析，显示 5 名儿科患者中有 4 名和所有 3 名 MODY5 患者都有缺失与胎儿病例“几乎相同”，所有病例中的断点都对应到侧翼的节段重复块。在由 960 名无关高加索人组成的对照组中未发现缺失。梅福德等人（2007）得出结论，17q12 缺失是一种复发性基因组疾病，在侧翼节段重复中具有断点，导致肾脏疾病和糖尿病。作者还确定了相互重复（见614516）。

长马尼等人（2010）研究了 9 例 17q12 染色体基因组重排患者，其中 4 例缺失，其中 2 例肾功能保留的囊性肾病，1 例多囊肾发育不良和无功能右肾，1 例肾发育不全和终末期。肾移植治疗的肾病阶段。4例患者均身材矮小；3 名患者有提示中枢神经系统受累的特征，从语言延迟到中度严重智力低下，其中 2 名患者有复杂的部分性癫痫发作。4例患者均在20岁前，仅1例确诊为糖尿病，为肾移植后药物性糖尿病。所有 4 名患者的缺失包含至少 1.06 Mb，从 LHX1 基因延伸（601999 ）到 LOC28400，最大为 2.46 Mb，从 CCL3L3 基因（ 609468 ）延伸到 SNIP 基因（ 610786 ）。

▼ 基因型/表型相关性

林德纳等人（1999）指出 TCF1（142410）和 TCF2 基因的杂合突变可分别导致 MODY3（ 600496 ）和 MODY5。除了对 β 细胞功能的影响外，TCF1 或 TCF2 的缺乏也会影响肾功能。具有 TCF1 突变的患者似乎具有较低的肾脏葡萄糖阈值（Menzel 等人，1998 年），而具有 TCF2 突变的患者似乎特别容易患严重的肾脏疾病（Horikawa 等人，1997 年；Nishigori 等人，1998 年）。

▼ 历史

夏普等人（1997）报道了一个 3 代非裔美国人家庭，其中 20 个可用于研究的受累个体中有 7 个通过肾脏超声检查或肾脏组织病理学鉴定。该家族的 GCKD 是作为常染色体显性遗传特征遗传的，其明显是从父亲传给儿子的。连锁分析分别排除了16 号和 4 号染色体上的 PKD1（ 601313 ）和 PKD2（ 613095 ）基因座。夏普等人（1997）还排除了人类基因组中与小鼠囊性肾基因座 jcpk 在 10q21 和 22q11 上同源的连锁标记（ Flaherty et al., 1995 ）。