可待因过敏，地异喹啉过敏

肝细胞色素P450系统负责新陈代谢的第一阶段，并消除了许多内源性和外源性分子以及所摄入的化学物质。P450酶将这些物质转化为亲电子中间体，然后与II期酶（例如UDP葡萄糖醛糖基转移酶，请参见191740； N-乙酰转移酶，请参见108345）偶联成可以被排泄的亲​​水性衍生物（内伯特，1997年）。

根据国际委员会推荐的命名系统，P450II超家族包含至少11个由字母指定的亚家族（Nelson等，1996；Nebert等，1987；Nelson等，2004）。尽管人类可能在14个亚科中拥有大约60个独特的P450基因（Nelson等，1996），但只有一小部分负责绝大多数处方药和非处方药的代谢（参见，例如CYP1A2，124060；2007）。 CYP2A6，122720 ; CYP2C19，124020 ; CYP2D6; CYP2E1，124040 ; CYP3A4，124010 ;和CYP4A11，601310）。

细胞遗传学位置：22q13.2
基因座标（GRCh38）：22：42,126,498-42,130,809

▼ 克隆和表达
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冈萨雷斯等（1988）使用大鼠抗db1蛋白（Gonzalez等，1987）从人肝cDNA文库中分离人P450 DB1基因。推导的497个氨基酸的蛋白质与大鼠蛋白质共有73％的序列同一性。

▼ 基因结构
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木村等（1989）确定CYP2D6基因包含9个外显子。

▼ 测绘
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通过体细胞杂交，Gonzalez等。Kough 等人（1988）将P450DB1基因定位在22号染色体上。通过体细胞杂交，原位杂交和连锁分析，Gough等人（1993）将CYP2D6基因定位于22q13.1。

冈萨雷斯等（1987）将小鼠db1基因定位到15号染色体。

假基因

木村等（1989）鉴定3个基因了组成位于远离IGLC（所述CYP2D基因簇147220 22号染色体上（q11.2-qter））。其中一个CYP2D8P被发现是假基因，而CYP2D7基因在其第一个外显子中含有一个破坏阅读框的单插入。

▼ 基因功能
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Distlerath和Guengerich（1984）发现，对细胞色素P450的抗体可导致大鼠中的Debrisoquine 4-羟基化，从而抑制了人肝微粒体中debrisoquine和sparteine，encainide和propranolol的氧化。所有这四种药物均与人类不良代谢者（PM）表型有关（608902）。抗体不抑制其他7种细胞色素P450底物的氧化。

Guengerich等（1986）指出从人肝微粒体中纯化了9种形式的细胞色素P450达到电泳均质。这些酶包括涉及人体内遗传多态性的3种反应，涉及去氢异丁喹4-羟基化，非那西丁O-脱乙基（124060）和甲妥英4-羟基化（124020）。3种反应涉及不同形式的P450。Guengerich等（1986年）提供了证据表明P450硝苯地平氧化酶是与其他分离的（见124010）。硝苯地平是一种钙通道阻滞剂，根据体内研究判断，该人群中约有17％的人不能迅速代谢（Kleinbloesem等，1984）。

哈默等（1986年）发现乙酰化剂（见243400）和斯巴汀的羟化表型之间没有相关性。该发现与以下事实相符：N-乙酰基转移酶在肝脏和空肠黏膜中呈胞质状态，而支配斯巴地丁，德布异喹和其他药物羟基化的多态性酶是肝脏P450。

用普鲁卡因胺治疗的患者发生狼疮样综合征（见152700）限制了这种抗心律不齐药物的临床应用。Lessard等（1997）证明CYP2D6是参与N-羟基普鲁卡因酰胺形成的主要同工酶，N-羟基普鲁卡因酰胺是一种可能与普鲁卡因酰胺观察到的药物诱发的狼疮综合征有关的代谢物。通过研究人体中普鲁卡因酰胺的体内氧化，Lessard等人（1999）建议CYP2D6参与体内脂肪胺的脱乙基和普鲁卡因酰胺的N-氧化在其芳胺功能。

Thum和Borlak（2000）研究了6例扩张型心肌病患者和1例经动脉干移位的2例正常心脏和离体心脏各区域中主要人类细胞色素P450基因的基因表达。CYP2D6 mRNA主要在右心室表达。发现组织特异性基因表达与酶活性之间有很强的相关性。Thum和Borlak（2000）指出，CYP2D6基因在右心室组织中的单方面表达很重要，因为该酶在β受体阻滞剂的代谢中起关键作用。

▼ 分子遗传学
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药物代谢

冈萨雷斯等（1988）在几个肝细胞中由debrisoquine（608902）的弱代谢者（PMs）中鉴定出3个变异的DB1 mRNA 。变异mRNA是产生错误剪接的pre-mRNA的突变基因的产物，因此提供了对该缺陷的分子解释。作者指出，突变等位基因的频率约为35％至43％。Skoda等（1988）鉴定出与P450DB1基因座相关的限制性片段长度多态性，这种现象在具有PM表型的个体中更常见。具有野生型广泛代谢者（EM）表型的所有个体中均存在一个不同的29kb XbaI片段。作者提出，这些多态性确定了P450DB1基因的2个孤立突变等位基因。还报道了与该基因相关的另外八个RFLP。

Gough等人在20个地溴异喹代谢不良的个体中发现了这种现象（1990）在CYP2D6基因中鉴定了一个剪接位点突变（124030.0001），产生了一种没有功能活性的蛋白质。该等位基因被称为CYP2D6 * 4。

Mura等（1993）指出野生型广泛代谢者表现出高度可变的代谢活性。在对法国-加拿大家庭的一项研究中，他们发现一个EM个体的亚组对于突变等位基因是杂合的，并且在没有携带突变但具有多态性BamHI定义的DNA单倍型的个体中检测到第二个异质性水平。单倍型的不同组合与CYP2D6代谢活性的差异有关。Mura等（1993）提出，与EMs的遗传和表型异质性可能在CYP2D6活性和癌症易感性之间的数据上存在潜在冲突。

Bertilsson等（1993）和Johansson等（1993）表明，超快速代谢者表型的遗传基础（见608902）是基因复制或功能活跃的CYP2D6基因的扩增，导致更高水平的酶被表达。Johansson等在来自2个家庭的5个个体中，其代谢率（MRs）均小于0.1（超快速表型）（1993）发现与CYP2D6L一个变体相关的CYP2D6基因的12个额外拷贝（124030.0007）。已经观察到在1个等位基因上具有3、4或5个拷贝的CYP2D6基因重复的其他个体（Dahl等，1995；Akullu等，1996）。

Tyndale等（1997）指出口服鸦片制剂（即可待因，羟考酮和氢可酮）被CYP2D6代谢为活性增强的代谢物（即吗啡，羟吗啡酮和氢吗啡酮）。在一组口服鸦片依赖的83个人中，Tyndale等人（1997年）没有发现谁是PMs，无论是表型还是基因型（CYP2D6 * 3或CYP2D6 * 4等位基因缺乏的纯合子）；在276个从不依赖药物的个体中，有4％是PM。作者认为，PM基因型是口腔鸦片依赖的保护因子（比值大于7）。这个结论受到Mikus等人的质疑（1998）。Tyndale等（1998）为自己的立场辩护。

Gasche等（2004年）描述了在给予小剂量可待因治疗双侧肺炎相关咳嗽的患者中危及生命的阿片类药物中毒。可待因被CYP2D6激活为吗啡，然后进行进一步的葡萄糖醛酸化。CYP2D6基因分型显示该患者具有3个或更多功能等位基因（124030.0008），这一发现与可待因的超快速代谢相符。Gasche等（2004年）归因于这种基因型的毒性，与其他药物对CYP3A4活性的抑制和肾功能的短暂降低相结合。

Liou等（2006）研究了台湾180名汉族志愿者中5种细胞色素P450基因的不良和超快速代谢者相关等位基因的频率，发现超过50％的CYP2C19（124020）和CYP2D6基因型与中间代谢者表型相关。 。Liou等（2006年）表明，这也许可以解释为什么在东亚参加者的临床试验中使用的药物剂量通常低于西方参加者的试验中使用的药物剂量。

Pilotto等人在115名服用多奈哌齐的白人患有阿尔茨海默氏病（AD；104300）的患者中（2009）发现，与应答者相比，CYP2D6基因中无应答者的-1584G等位基因（rs1080985）的频率明显更高（58.7％vs 34.8％，p = 0.013），应答差的比值为3.43。-1584G等位基因与更高的酶活性和更快的药物代谢有关。这些发现提示CYP2D6基因中的rs1080985 SNP可能影响多奈哌齐在AD患者中的临床疗效。

Schroth等（2009年）进行的女性他莫昔芬治疗激素受体阳性乳腺癌（德国和美国同伙的回顾性分析114480），以确定是否CYP2D6变化与临床结果相关。1,325名患者的中位随访时间为6.3年。在9年的随访中，广泛代谢者的乳腺癌复发率分别为14.9％，杂合性广泛/中间代谢者的20.9％和不良代谢者的29.0％，全因死亡率分别为16.7％，18.0％，和22.8％。Schroth等（2009年） 得出的结论是CYP2D6变异与临床结局之间存在关联，因此在他莫昔芬治疗的乳腺癌中，存在2个功能性CYP2D6等位基因与较好的临床结果以及存在较差结果的无功能或功能减弱的等位基因相关。

与帕金森病相关

在一项对500多例帕金森病（PD; 168600）和相匹配的对照的研究中，Payami等人（2001）发现潜在的不良代谢者表型与CYP2D6 * 4等位基因（124030.0001）与PD发病年龄之间没有关联。相反，在一般人群中，* 4等位基因的频率似乎随着年龄的增长而增加，这一发现表明等位基因相对于野生型具有选择性优势。他们的结果还表明，* 4等位基因可能对癌症具有保护作用。

在一项对247名PD患者的研究中，Elbaz等人（2004）发现CYP2D6 * 4等位基因和暴露于杀虫剂之间的相互作用与疾病的发展有关。尽管在未接触农药的人群中，CYP2D6 * 4等位基因的携带者与PD的发展之间没有关联，但与PM等位基因的人群和与农药接触的人群之间没有关联。CYP2D6 * 4等位基因纯合子的个体与农药专业接触者的PD风险显着高于无等位基因和未接触者（赔率比为4.74）；具有中等“园艺”农药暴露水平的纯合PM个体，PD的发展趋势相似（比值为2.75）。邓等（2004年）在393名PD患者中检查了3个PM等位基因CYP2D6 * 4，CYP2D6 * 3和CYP2D6 * 5。最极端的是，PM等位基因纯合并每周接触农药的患者患该病的风险显着增加（优势比为8.41）。每周接触的杂合子的优势比为3.27。作者建议在PD的发展中农药暴露与CYP2D6多态性之间存在相互作用。

其他疾病协会

布朗等（2000）对200个受强直性脊柱炎（AS; 106300）影响的同胞对的22号家庭进行了连锁研究。虽然发现PM等位基因的纯合性与AS相关，但最常见PM等位基因（CYP2D6 * 4）的杂合性与AS易感性增加无关。CYP2D6 * 4等位基因与AS的家族内显着关联。CYP2D6与AS之间也显示出弱连接。作者假设，CYP2D6基因改变天然毒素或抗原的代谢可能会增加对AS的敏感性。

▼ 人口遗传学
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Sachse等（1997年）确定了589名无关的德国志愿者中的CYP2D6等位基因频率，并通过与右美沙芬或右旋异喹定型进行了相关的酶活性测定。CYP2D6 * 1野生型等位基因编码广泛代谢者表型的频率为0.364。编码轻微（CYP2D6 * 2）或中等（* 9和* 10）活性降低（中等代谢者表型，IM）的等位基因显示频率分别为0.324、0.018和0.015。完全缺乏（代谢物表型差）的等位基因频率为0.207（CYP2D6 * 4; 124030.0001），0.020（CYP2D6 * 3; 124030.0006和CYP2D6 * 5; 124030.0002），0.009（CYP2D6 * 6; 124030.0003））和0.001（* 7，* 15和* 16）。未发现有缺陷的CYP2D6等位基因* 8，* 11，* 12，* 13和* 14。CYP2D6基因重复等位基因与超快代谢者相关，频率为0.005（* 1x2），0.013（* 2x2）和0.001（* 4x2）。

在672个无关的欧洲人中，Marez等人（1997）确定了CYP2D6基因中的48个点突变，其中29个是新的。在弱代谢者组中，CYP2D6 * 4，CYP2D6 * 6和CYP2D6 * 3等位基因的频率分别为65.8％，6.2％和4.8％。大多数等位基因的发生频率为0.1％至2.7％。

据报道，在东方人中，广泛代谢者人群中地溴异喹代谢的代谢率平均值比高加索人略高。种族间的差异被认为是由CYP2D6 * 10等位基因的较高频率（124030.0005）引起的（Johansson等，1994；Tateishi等，1999）。

CYP2D6基因重复的发生因人群而异。在217名白人健康的西班牙人中，Agundez等人（1995）确定多个CYP2D6拷贝的发生率为7％。Akullu等（1996）报道29％的埃塞俄比亚人携带额外的CYP2D6基因，而瑞典，德国，中国和黑人津巴布韦人群中有1-2％具有多拷贝。McLellan等（1997）在所研究的101位沙特阿拉伯人中，有21位（21％）发现了CYP2D6基因的重复。相反，只有2个个体是整个基因缺失的杂合子。CYP2D6 * 4的等位基因频率是高加索人中导致代谢不良的最常见缺陷等位基因，在沙特人群中仅为3.5％。这些发现与较早的沙特阿拉伯表型研究一致，后者的研究表明CYP2D6-探针药物的不良代谢率较低（1％至2％）。

在60个荷兰人中，它们是斯巴汀的超快代谢者（代谢比小于0.15），Bathum等人（1998）鉴定了9个有重复的CYP2D6基因。作者估计丹麦人群中CYP2D6重复个体的频率为0.8％，与瑞典和德国人群的频率相当，但远低于西班牙或非洲人群。Bathum等（1998）得出结论，长PCR检测法简单可靠，可检测CYP2D6基因重复项。

▼ 演变
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基于它们的非功能性CYP2D7基因和假基因CYP2D8的鉴定和表征Kimura等（1989）提出基因复制事件引起CYP2D6和CYP2D7，并且基因转换事件以后发生形成CYP2D8。木村等（1989）提出这些酶进化为代谢植物毒素。由于目前的人类饮食几乎完全依赖耕种，而早期人类是狩猎采集者，因此这些基因现在可能正在流失。涉及紧密相连且相似的CYP2D7和CYP2D8P基因的基因转换事件可能会加速此过程。

Hanioka等（1990）分离并完整测序了一个有缺陷的CYP2D7基因，并提供了证据表明CYP2D6和CYP2D7之间已经发生了基因转化。

Heim和Meyer（1992）分析了CYP2D基因簇变异体（单倍型）的排列和序列，该变异体包含在不良代谢者中发现的CYP2D6常见等位基因并与XbaI 44-kb限制性片段相关。发现该单倍型包含CYP2D6 * 4变体（124030.0001）和3个假基因。海姆和迈尔（1992）假定大约1800万年前发生了CYP2D6样基因的基因重复，产生了功能性CYP2D8基因，该基因后来成为假基因。大约900万年前，类似的复制事件产生了CYP2D7基因。大约1到2百万年前，不相等的交叉事件和基因转换事件可能产生了CYP2D6 * 4突变，该突变在大多数突变等位基因中都发现。由于不良代谢者没有繁殖优势，因此CYP2D6基因也可能最终成为假基因。Heim和Meyer（1992）指出，这些药物代谢酶的祖先是在摄取植物和植物毒素的动物体内发育的。这些植物通过开发新毒素来捍卫自己，而动物则开发了能够对这些新毒素进行解毒的新P450。

Nebert（1997）回顾了药物代谢酶（DME）和DME受体的研究领域，以及DME如何通过动植物相互作用而进化。

Steen等（1995年）确定了一个2.8kb的重复区域（CYP-REP），位于活性CYP2D6基因的侧翼，并可能在CYP2D6的缺失（124030.0002）和扩增中发挥了作用。

Lundqvist等（1999年）提供了证据表明，CYP2D6基因重复是通过不等分的交叉发生在具有特定重复序列的CYP2D6 * 2B等位基因的3个主要侧翼区域的一个断裂点。具有13个基因拷贝的等位基因可能是由不平等的分离和非中心DNA的染色体外复制形成的。Lundqvist等（1999）认为，沙特阿拉伯和埃塞俄比亚人口中多倍基因的高频率表明，过去这些地区存在饮食选择压力。这些变种可能是在穆斯林移民期间引入西班牙人口的。

▼ 命名法
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根据有关人类基因组命名的建议，Daly等（1996年）提出，在该基因座处的等位基因用CYP2D6命名，后跟一个星号和罗马字母和阿拉伯指趾的组合，每个等位基因各不相同，指趾指定关键突变，适当时，字母指定其他突变。另请参见Nelson等提出的命名建议（1996），Nebert等（1987）和Nelson等（2004）。

▼ 动物模型
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松永等（1989）研究了DA鼠，该鼠的代谢能力较弱，因此可以作为人类遗传上的异喹喹代谢缺陷的模型。

▼ 等位基因变异体（8个示例）：
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.0001地异喹啉，代谢不良
CYP2D6，IVSDS3，GA，+ 1
该等位基因变体也称为CYP2D6 * 4或CYP2D6（B）。

Gough等人在20个地溴异喹代谢不良的个体中（608902）（1990）在CYP2D6基因的外显子4的第一个核苷酸处发现了G到A的转变，导致剪接位点的移位和过早终止密码子的引入。突变蛋白没有残留活性。高夫等（1990年）提出的初步数据表明，肺癌或膀胱癌患者中不良代谢物的比例有所降低。

Hanioka等人在对debrisoquine代谢不足的个体的白细胞DNA中进行了研究（1990）确定了在第三个内含子和第四个外显子的交界处的1934G-A过渡，导致异常的3-prime剪接识别位点和一个具有单个碱基对缺失的mRNA。破坏的mRNA导致没有功能活性的截短的蛋白质。研究的患者是复合杂合子：具有1934G-A突变的等位基因由一个44kb XbaI限制性片段鉴定；第二个等位基因是CYP2D6基因的完全缺失（124030.0002）。该患者的右美沙芬尿液代谢产物比率为9.7，在操作上被定义为地溴异喹的代谢不良。

Kagimoto等（1990）同样得出结论，内含子3的3 -prime剪接位点处的突变是不良的代谢者表型的常见原因。

Chen等（1995）发现，阿尔茨海默病（104300）患者谁是无论是杂合或纯合CYP2D6 * 4等位基因有突触标记胆碱乙酰转移酶的跌幅较小（118490）和突触素（313475额叶皮层）谁比那些没有。老年斑神经原纤维缠结未受到明显影响。作者之前已经表明CYP2D6 * 4突变体等位基因与路易体形成有关（127750）。研究结果表明这两种疾病的神经退行性机制不同。

.0002地贫，代谢不良
CYP2D6，DEL
该等位基因变体也称为CYP2D6 * 5和CYP2D6（D）。

在42个不良代谢者中，有1个（608902），Gough等人（1990）发现CYP2D基因座的纯合缺失。在不良代谢者中，Gaedigk等人（1991）确定纯合11.5 kb的缺失与整个CYP2D6基因的缺失和肝脏中P4502D6蛋白的完全缺失有关。

Steen等（1995年）确定了一个2.8kb重复区域（CYP-REP），该区域位于活性CYP2D6基因的侧面，并包含参与CYP2D6 * 5产生的断点。Steen等（1995）提出删除机制涉及两个同源但非等位基因序列之间的不平等重组，要么是染色体错位，然后是不平等的交叠，要么是在单个染色体上形成环结构。删除的区域跨度为12.1 kb。

空闲等（2000）指出，由人类基因组计划测序的22号染色体的副本具有CYP2D6 * 5缺失等位基因，即不含CYP2D6基因。CYP2D6 * 5等位基因（包括整个CYP2D6基因的缺失）是英国人群中第二常见的失活等位基因。Nelson等（2004）报道CYP2D6 * 5等位基因的频率在白种人人口是0.04。空闲等（2000）提出人类基因组计划可能会遗漏其他重要的医学基因，因为“自然界已经选择将它们删除在我们的一对染色体中，就像CYP2D6一样。”

.0003速溶，代谢不良
CYP2D6，1-BP DEL，1795T
该等位基因变体也称为CYP2D6 * 6或CYP2D6（T）。

Saxena等人在具有PM表型的个体中（608902）（1994）确定CYP2D6基因的外显子3的一个单一的碱基删除，删除胸腺嘧啶-1795，并导致过早的终止密码子。他们将等位基因命名为CYP2D6（T）。在白种人对照中，2D6（T）等位基因的频率为1.8％（4/220个染色体）。

.0004速溶度，代谢不良
CYP2D6，GLY169TER
在CYP2D6酶缺乏和新陈代谢不佳的高加索患者中（Broly et al（608902））（1995年）在CYP2D6基因的外显子3中发现了一个gly169-to-ter（G169X）突变。

.0005速溶，代谢不良
CYP2D6，PRO34SER
该等位基因变体也称为CYP2D6 * 10或CYP2D6（J）或CYP2D6（Ch1，Ch2）。

Kagimoto等（1990）在CYP2D6基因的外显子1中鉴定出188C-T过渡，导致pro34-to-ser（P34S）取代是引起debrisoquine弱代谢者表型的原因（608902）。中村等（2002年）提出的数据强烈表明，该酶的催化活性以及热稳定性受P34S多态性的影响。他们提出，与高加索人相比，热不稳定性和CYP2D6 * 10固有清除率的降低是在CYP2D6 * 10频率较高的Orientals中发现由CYP2D6代谢的药物代谢活性降低的原因之一。

.0006速溶，代谢不良
CYP2D6，1-BP DEL，2637A
该等位基因变体也称为CYP2D6 * 3或CYP2D6（A）。

Marez等（1997）在一组代谢物表型较差的个体中发现了CYP2D6基因第5外显子的1 bp缺失（2637A）。

.0007 DEBRISOQUINE，超快速代谢
CYP2D6，ARG296CYS和SER486THR
该等位基因变体也称为CYP2D6 * 2或CYP2D6L。

Johansson等人在一个家庭中，两个同胞及其父亲的MR小于0.02（超快速表型，见608902）（1993）发现以常染色体显性模式遗传的CYP2D6基因的12个额外副本；在第二个同胞的MR小于0.1的第二家族中，作者发现了CYP2D6基因的两个额外拷贝。所有受影响的个体都有一个称为CYP2D6L的CYP2D6变异基因，其中包含2个氨基酸取代：第6外显子的2938C-T过渡，导致arg296-cys（R296C）和第4268G-C的外显子转化如图9所示，导致ser486-thr（S486T）取代。具有CYP2D6L基因1个拷贝的个体的MR与具有野生型基因的个体的MR没有区别，但是MR降低与CYP2D6L基因的拷贝增加之间存在相关性。

Panserat等（1994年）确定R296C和S486T的变化是2种主要CYP2D6同工酶在广泛的代谢物（野生型）。残基296落在假定的底物识别位点内，而残基486位于血红素结合位点附近。

.0008可待因，超速代谢
CYP2D6，DUP
Gasche等（2004年）描述了一名患者，在接受小剂量可待因治疗双侧肺炎相关咳嗽后，出现了危及生命的阿片类药物中毒。CYP2D6基因分型显示，由于基因重复，导致3个或更多的功能性等位基因出现，导致吗啡和吗啡-6葡萄糖醛酸含量高。其他药物引起的CYP3A4（124010）活性降低和引起葡萄糖醛酸苷蓄积的急性肾衰竭也是可待因毒性的因素。由于对非功能性突变CYP2D6等位基因纯合，可待因在普通剂量下对7％至10％的白人人口无效（Desmeules等，1991）。O型脱甲基化代谢物的浓度可以是高达45倍，如结合超速CYP2D6代谢者高（参见608902），因为它是在那些与代谢不良（Yue等人，1997）。

Koren等（2006年）报道了一个婴儿男孩，从第7天开始出现间歇性的母乳喂养和嗜睡困难，后来被发现皮肤灰白。他在第13天去世。母亲因会阴切开术疼痛而服用可待因，发现婴儿的吗啡血清水平很高。基因型分析表明，母亲携带CYP2D6重复，并且是可待因的超快速代谢物，导致可待因中吗啡的形成增加。吗啡通过母乳转移给婴儿，导致阿片类药物毒性和新生儿死亡。Koren等（2006年）得出结论，在母乳喂养期间，不应将母体可待因的使用对所有婴儿都视为安全的。