体位性低血压

对多系统 atrophy-1（MSA1） 的易感性可由染色体 4q21 上的 COQ2 基因（ 609825 ） 中的杂合、纯合或复合杂合突变赋予。

▼ 说明

多系统萎缩（MSA） 是一种独特的临床病理学实体，表现为进行性成人发病的神经退行性疾病，导致帕金森症、小脑共济失调以及各种组合的自主神经、泌尿生殖系统和锥体功能障碍。主要有两种亚型：“C 亚型”，主要以小脑性共济失调为特征，以及“P 亚型”，主要以帕金森症为特征。MSA 的病理学特征是纹状体黑质和橄榄脑桥小脑结构的退化以及由异常磷酸化的 α-突触核蛋白（SNCA; 163890 ） 或 tau（MAPT; 157140 ） 组成的胶质细胞质包涵体（GCI）（ Gilman et al., 1998 ; Gilman et al . ., 2008 ; Scholz 等人, 2009）。据报道，MSA 的“C 亚型”在日本人群中比“P 亚型”更普遍（65-67% 对 33-35%），而“P 亚型”据报道比“C 亚型”更普遍' 在欧洲（63% 对 34%）和北美（60% 对 13%，其中 27% 的病例未分类）（多系统萎缩研究合作组织总结，2013 年）。

MSA 在临床和病理学上与帕金森病（PD; 168600 ） 和路易体痴呆（ 127750 ） 相似。另见 PARK1（ 168601 ），它是由 SNCA 基因突变引起的。

纯粹的自主神经衰竭表现为直立性低血压和其他自主神经异常，而没有其他神经系统受累。尽管有一些表型重叠，但纯自主神经衰竭与 MSA 的关系尚不清楚（Vanderhaeghen 等，1970；Schatz，1996）。

▼ 临床特征

MSA 通常在中年发病。帕金森症的特征包括运动迟缓、僵硬、姿势不稳、言语运动迟缓和震颤；对左旋多巴的反应很差。小脑功能障碍包括步态共济失调、构音障碍和眼外运动障碍。自主神经功能不全会导致直立性低血压、勃起功能障碍、便秘和出汗减少。排尿症状包括尿急、尿频、膀胱排空不全、夜尿和尿失禁。不太常见的是，皮质脊髓功能障碍可能表现为反射亢进（Gilman 等人，1998 年）。

Shy 和 Drager（1960）描述了一种成人体位性低血压、膀胱和肠道失禁、无汗、虹膜萎缩、肌萎缩、共济失调、强直和震颤的综合征。智力不受影响。

范德海根等人（1970）报道了一名 71 岁的女性患有严重的直立性低血压和尿失禁。一年后，她患上了帕金森症、小手肌肌萎缩和反射亢进。她死于心肺并发症。神经病理学检查显示黑质苍白、神经元稀疏和细胞质透明包涵体。一名无关男性患者，有颈部放射治疗史，73 岁时出现体位性低血压。他没有踝反射，但没有共济失调或锥体外系体征。死后尸检显示一些神经元内的小胶质细胞和同心透明体增加。范德海根等人（1970）得出结论，有两种形式的体位性低血压：一种伴有与 MSA 一致的神经系统特征，另一种没有其他神经系统体征。

Wullner 等人（2004）报告了一位可能患有 MSA 的德国母女。这位母亲在 68 岁时出现运动障碍性帕金森症，对左旋多巴治疗有 7 年的反应。她后来出现尿失禁和直立性低血压，以及步态共济失调。77 岁时，她出现严重的共济失调、构音障碍、光滑的面无表情、腱反射活跃和齿轮强直。女儿在 46 岁时出现步态共济失调。2 年内，她出现急迫性尿失禁、直立功能障碍和轻度单侧帕金森综合征。其他特征包括肢体共济失调、构音障碍和轻度齿轮僵硬。两名患者都没有认知障碍。两名患者的脑部 MRI 均显示脑干和小脑萎缩。126450）。Wullner 等人（2004）指出，虽然 MSA 通常被认为是一种散发性疾病，但他们的家人提出了一种罕见的常染色体显性遗传。Wullner 等人（2009）报道了Wullner 等人描述的患有 MSA 的德国母亲的尸检（2004）. 大脑表现出严重的壳核萎缩，黑质色素脱失，脑桥和小脑萎缩。显微分析显示纹状体、苍白球、黑质、脑桥核和下橄榄核有严重的神经元丢失和神经胶质增生，以及浦肯野细胞的显着丢失和小脑白质的脱髓鞘。存在广泛的 SNCA 阳性细胞质包涵体。神经病理学检查结果证实了 MSA 的诊断。

哈拉等人（2007）报告了 4 个不相关的日本家庭，每个家庭中有 2 个同胞的结果与 MSA 一致。其中一个家庭是近亲，提示常染色体隐性遗传。8例患者中，1例为明确MSA，5例为可能MSA，2例为可能MSA。平均发病年龄为 65.9 岁。最常见的临床特征是帕金森综合征，在 5 名患者中观察到。所有人都对左旋多巴治疗反应不佳。6 名患者在脑 MRI 上显示脑桥萎缩，脑桥后外侧边缘出现“十字征”或“狭缝状”信号变化。这些模式与常染色体隐性遗传一致。在遗传性共济失调的几个基因或 SNCA 基因中未发现突变。

▼ 诊断

吉尔曼等人（1998）报告了 MSA 诊断共识报告的结论。纳入的临床标准集中在 4 个领域：自主神经衰竭/泌尿功能障碍、帕金森症、小脑共济失调和皮质脊髓功能障碍。明确的诊断需要病理确认，发现胶质细胞质包涵体和大脑各个区域的退行性变化。

吉尔曼等人（2008）报告了第二份 MSA 诊断共识报告的结论，该报告分为 3 组。确定的 MSA 需要神经病理学证明 SNCA 阳性的胶质细胞质包涵体伴有纹状体黑质或橄榄脑桥小脑结构的神经退行性变化。可能的 MSA 需要散发的、进行性的成人发病疾病，包括严格定义的自主神经衰竭和左旋多巴反应性差的帕金森症或小脑性共济失调。自主神经衰竭可表现为泌尿生殖系统功能障碍或直立性低血压。可能的 MSA 需要患有散发性、进行性成人发病的疾病，包括帕金森综合征或小脑共济失调，以及至少 1 个提示自主神经功能障碍的特征加上 1 个可能是临床或神经影像学异常的其他特征。

沙纳瓦兹等人（2020）表明，α-突触核蛋白（ 163890 ）-蛋白质错误折叠循环扩增（PMCA） 测定可以区分来自诊断为帕金森病（ 168600 ） 患者的脑脊液样本和来自 MSA 患者的样本，总体灵​​敏度为 95.4 %。沙纳瓦兹等人（2020）结合生化、生物物理和生物学方法对α-突触核蛋白-PMCA的产物进行分析，发现脑脊液中α-突触核蛋白聚集体的特征可以很容易地区分帕金森病和MSA。他们还发现，从脑脊液中扩增的聚集体的特性与从大脑中扩增的聚集体的特性相似。这些发现表明，与帕金森病和 MSA 相关的 α-突触核蛋白聚集体对应于 α-突触核蛋白的不同构象菌株，可以通过 α-突触核蛋白-PMCA 扩增和检测，并可能有助于开发生化分析来区分帕金森病和 MSA 之间。

▼ 遗传

虽然多系统萎缩通常被认为是一种散发性疾病，但遗传因素可能会影响疾病的发病机制和发展（Scholz et al., 2009）。

Lewis（1964）描述了一个家庭，其中 3 代中有 6 人患有直立性低血压，其中 2 例可能是男性对男性的遗传。两名受影响的家庭成员患有共济失调和帕金森症。Walton（1969）也观察到男性对男性的遗传。

尼等人（1991）发现，与对照组相比，33 名 MSA 患者的 148 名一级亲属中神经系统疾病和自主神经症状的发生率更高。然而，没有发现 MSA 的继发病例。值得注意的是，与对照组相比，MSA 患者对金属粉尘和烟雾、塑料单体和添加剂、有机溶剂和杀虫剂的潜在接触明显更多，这表明环境因素也可能起作用。

温宁等人（1993）报道了 38 名经尸检证实为 MSA 的患者的一级或二级亲属中发生帕金森症的频率较高。然而，没有 MSA 的家族性病例，作者认为帕金森症可能是偶然发生的。温宁等人（1993）得出结论，MSA 很可能是一种散发性疾病。

▼ 发病机制

班尼斯特等人（1983）指出 MSA 的病理特征是脑干中含有儿茶酚胺的色素细胞和中间外侧柱中的胆碱能细胞的独特变性，伴有远端神经节和节后变性。一个亚组，帕金森变种，在脑干中显示出透明的嗜酸性细胞质神经元包涵体（路易体）。脑干中含有黑色素和含有儿茶酚胺的细胞的退化表明存在遗传代谢缺陷。

Chalmers and Swash（1987） described electrophysiologic studies in patients with MSA that revealed selective damage to the somatic efferent innervation of the external urinary sphincter musculature. The findings implied selective vulnerability of the motor neurons of Onuf's nucleus in the sacral cord. This nucleus is known to innervate the striated components of the anal and urinary sphincter muscles.

聚集的 α-突触核蛋白（ 163890 ） 蛋白形成脑损伤，这些损伤是神经退行性突触核蛋白病的标志，并且氧化应激与其中一些疾病的发病机制有关。贾森等人（2000 年）使用针对 α-突触核蛋白中特定硝化酪氨酸残基的抗体来证明在帕金森病、路易体痴呆、阿尔茨海默病的路易体变体的标志性内含物中广泛而广泛地积累了硝化 α-突触核蛋白（127750） 和多系统萎缩大脑。作者还表明，硝化的 α-突触核蛋白存在于这些内含物的主要丝状结构单元中，以及突触核蛋白病受影响大脑区域的不溶性部分中。在这些疾病中，α-突触核蛋白的选择性和特异性硝化提供了将氧化和硝化损伤直接与神经退行性突触核蛋白病的发病和进展联系起来的证据。

Anderson 等人使用详细的生化研究（2006）发现，从路易体痴呆、多系统萎缩和 PARK1 患者的大脑中分离出的路易体内主要形式的 α-突触核蛋白在 ser129 位点被磷酸化。在对照和患病大脑的可溶性部分中发现了少量的 ser129 磷酸化 α-突触核蛋白，这表明 ser129 磷酸化 α-突触核蛋白从胞质溶胶转移到路易体中，并且磷酸化增强了包涵体的形成。路易体中 α-突触核蛋白的其他不寻常生化特征包括泛素化和几种 C 末端截短的 α-突触核蛋白种类的存在。

在路易体疾病中，包括伴有或不伴有痴呆的帕金森病、伴有路易体的痴呆和伴有路易体共病理学的阿尔茨海默病，α-突触核蛋白在神经元中聚集为路易体和路易神经突。相比之下，在多系统萎缩中，α-突触核蛋白主要作为胶质细胞质包涵体（GCI） 积聚在少突胶质细胞中。彭等人（2018）据报道，GCI 和路易体中的病理性 α-突触核蛋白在构象和生物学上是不同的。GCI-α-突触核蛋白形成的结构更紧凑，在播种 α-突触核蛋白聚集方面比路易体 α-突触核蛋白强约 1,000 倍，这与多系统萎缩的高度侵袭性性质一致。GCI-α-突触核蛋白和路易体 α-突触核蛋白在播种 α-突触核蛋白病理学中没有显示出细胞类型偏好，这引发了一个问题，即为什么它们在路易体病和多系统萎缩中表现出不同的细胞类型分布。彭等人（2018）发现少突胶质细胞而不是神经元将错误折叠的α-突触核蛋白转化为类似GCI的菌株，突出了不同的细胞内环境产生不同的α-突触核蛋白菌株这一事实。此外，GCI-α-突触核蛋白在神经元中遗传时保持其高播种活性。因此，α-突触核蛋白菌株由错误折叠的种子和细胞内环境决定。

▼ 测绘

Scholz 等人对 413 名 MSA 患者和 3,974 名对照进行了全基因组关联研究，随后在 108 名 MSA 患者和 537 名对照中进行了复制（2009）在染色体 4q22.1 上的 SNCA 基因的内含子 4 中发现 MSA 和 SNP rs3857059之间最显着的关联（组合 p 值 = 2.1 x 10（-10）；或，5.9）和位于 SNCA 基因座下游的rs11931074（组合 p 值 = 5.5 x 10（-12）；或，6.2）。这一发现意义重大，因为遗传因素与帕金森病中发现的因素重叠，帕金森病表现出相似的病理和临床特征。

在 100 名韩国 MSA 患者和 100 名韩国对照中，Yun 等人（2010）没有发现 MSA 和rs11931074之间存在显着关联。患者组和对照组的 T 风险等位基因频率均为 58%，显着高于Scholz 等人 报道的频率（2009 年）在白种人患者（10%）和对照组（8%）中。研究结果表明，在评估 MSA 的遗传风险时，需要考虑频率的特定人群差异。

▼ 细胞遗传学

Sasaki 等人使用全基因组拷贝数变异（CNV） 微阵列分析一对 MSA 不一致的同卵双胞胎（2011）发现受影响的双胞胎有一个 350-kb 的染色体 19p13.3 亚端粒的杂合缺失，而在未受影响的双胞胎中没有看到这种变化。全基因组 CNV 分析发现，31 名不相关的 MSA 患者中有 10 名（30%）出现该区域的杂合缺失，尽管每个患者的断点不同。该区域的 CNV 在总共 125 人的 2 个对照队列中未见，产生的优势比（OR） 为 8.98（p = 1.04 x 10（-8））。双胞胎中鉴定的区域包含 4 个基因，包括 SHC2（605217）; SHC2 在受影响的双胞胎和 19p 缺失的 MSA 患者中被删除，这表明它可能是该疾病易感性的候选基因。

▼ 分子遗传学

COQ2 基因变异与多系统萎缩易感性之间的关联存在争议。

在 2 个具有多系统萎缩的无关日本家庭的受影响成员中，Hara 等人报道了其中一个（2007），多系统萎缩研究合作（2013）确定了 COQ2 基因（ 609825.0006 - 609825.0008 ） 中的纯合或复合杂合突变。通过连锁分析结合全基因组测序，在第一个家族中发现了突变。随后对 363 名患有散发性 MSA 的日本患者和 2 组对照（520 名个体和 2,383 名个体）的 COQ2 基因进行测序，在 33 名患者中鉴定了推​​定的杂合或双等位基因致病变异（参见，例如，609825.0009）。最常见的变体是 V393A（ 609825.0007），在 17 个对照中也发现了杂合状态。在 223 名欧洲散发性疾病患者中的 4 名和 172 名北美散发性疾病患者中的 1 名中也发现了罕见的致病变异。酵母 Coq2-null 菌株的体外功能表达测定表明，突变导致患者细胞系中不同的生长缺陷和不同的低 COQ2 活性。研究结果表明，COQ2 基因的突变可能导致对这种疾病的易感性。与帕金森症变异体相比，具有 COQ2 突变的患者小脑变异体的频率增加。另外四个患有 MSA 的家庭，包括Wullner 等人报道的德国家庭（2009），没有 COQ2 突变，表明遗传异质性。

Quinzii 等人（2014）评论说，多系统萎缩研究协作（2013）报告的 2 名具有 COQ2 突变的日本同胞患有视网膜色素变性和小脑中低水平的 COQ10，类似于在原发性 COQ10 缺乏症患者中观察到的情况（ 607426 ）。

全等人（2014）没有发现 COQ2 基因（ 609825.0007 ） 中的 V393A 变体与 299 名患有该疾病的韩国患者和 365 名对照组的多系统萎缩之间存在关联（次要等位基因频率为 2.7% 的病例与 2.6% 的对照组）。夏尔马等人（2014 年）在 788 名欧洲 MSA 患者或 600 名欧洲对照者的大型队列中未发现 V393A 变体。Schottlender 和 Houlden（2014）在 300 多名 MSA 患者或 262 名欧洲对照中未发现 V393A 变体。这些作者认为，COQ2 基因的变异可能并不代表多系统萎缩发展的风险因素。

排除研究

在 47 名 MSA 患者中，Morris 等人（2000）排除了致病性突变以及与 SNCA（ 163890 ）、MAPT（ 157140 ）、synphilin（SNCAIP; 603779 ） 和 APOE（ 107741 ） 基因变异的关联。

▼ 异质性

多系统萎缩研究合作（2013 年）排除了Hara 等人报道的 3 个日本家族的 COQ2 突变（2007 年）和 Wullner 等人报道的德国家庭（2004 年，2009 年），表明遗传异质性。

▼ 种群遗传学

在一项针对日本患者的全国性调查中，Hirayama 等人（1994）估计所有形式的脊髓小脑退化的患病率为每 100,000 人中有 4.53 人；其中，7% 被认为患有 Shy-Drager 综合征。

▼ 命名法

Schatz（1996）指出，美国自主神经学会和美国神经病学学会达成的共识声明定义了自主神经功能障碍的各种神经源性原因，建议放弃“Shy-Drager”综合征这一术语。共识声明建议，自主神经障碍的疾病学包括：（1）原发性纯自主神经衰竭（以前称为特发性体位性低血压或 Bradbury-Eggleston 综合征），其中除自主神经功能障碍外不存在任何神经系统缺陷；（2） 多系统萎缩，一种以自主神经功能障碍、帕金森症和共济失调的任意组合为特征的散发性、进行性、成人发病的疾病。继发性自主神经衰竭可发生于糖尿病、淀粉样变性、多巴胺β-羟化酶缺乏症（223360 ） 和药物毒性。

MSA 共识会议的另一份报告（Gilman 等人，1998 年）也得出结论，“Shy-Drager 综合征”一词已被滥用，不应再使用。他们推荐使用术语“多系统萎缩”，如果帕金森病特征占主导地位，也可以分为 MSA-P 或小脑症状占主导地位的 MSA-C。MSA-P 和 MSA-C 分别取代了之前的术语“纹状体黑质变性”和“橄榄脑桥小脑萎缩”。另一个令人困惑的术语“多系统退化”被认为不合适，不鼓励使用。

▼ 历史

传染性或免疫学基础的可能性导致Bannister 等人（1983）寻找 HLA 协会。在 16 名患者中，其中 12 名患者除了单纯的自主神经衰竭外还出现多系统萎缩，他们发现 HLA-Aw32 的发生率是健康对照组的 13 倍，这种 HLA 类型的单纯自主神经衰竭的相对风险为 28.7。