伴有肢体异常的小眼病
伴有肢体异常的小眼症（MLA） 是由染色体 14q24 上的 SMOC1 基因（ 608488 ）的纯合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。
▼ 临床特征
Richieri-Costa 等人在 2 个不同家庭的 5 个孩子中，有近亲父母（1983）描述了双侧（4 例）或单侧（1 例）临床无眼症与多种其他先天性异常的关联，主要发生在四肢远端。特拉布尔西等人（1984），他将第一个描述归因于Waardenburg（1961），报告受影响的兄弟姐妹和受影响的堂兄一旦被移除。在每个受影响的兄弟姐妹的情况下，父母都是近亲。先证者双侧第四、五趾并指，左侧第四、五跖骨关节融合，右侧第五跖骨缺如。另一位姊妹患有唇裂和脚趾融合，但没有无眼球炎，另一位姊妹患有双侧脚趾融合畸形。勒梅勒等人（1988）描述了 2 个近亲兄弟姐妹，分别有 3 名儿童和 2 名患有这种综合征的儿童。四肢远端异常包括IV-V并指、掌骨IV-V融合、第五脚趾缺失，以及在第二个家族中，腓骨发育不全伴短股骨或胫骨。
赛利等人（1995）报道了来自近亲家庭的 2 名兄弟的病例，他们患有双侧临床无眼症、IV 和 V 跖骨部分接合，以及右侧第四和第五脚趾的基底接合仅在年长的同胞中。
苏尤古尔等人（1996）报道了 2 名女孩的病例，她们是土耳其近亲父母的后代，她们患有双侧临床无眼症、上下肢异常和智力低下。他们报告了一名受感染的男孩，其父母来自第二个土耳其家庭，并审查了一些报告病例的特征。Pallotta 和 Dallapiccola（1984）也描述了这种疾病。
Megarbane 等人（1998 年）描述了一个 12 天大的男婴，由近亲黎巴嫩父母所生，患有临床无眼症、裂手、少指、并指和多指。作者指出，这些特征与眼肢端症候群（OAS） 一致，但指出这是 OAS 中手指 2/3 并指畸形、掌骨多指畸形或龙虾爪手畸形的首次报道。
Tekin 等人（2000）报道了另一名患有眼肢端症候群的患者。父母是土耳其血统，据报道是远房亲戚。患者有双侧临床无眼症和典型的肢体畸形。此外，该患者下腔静脉中断并伴有奇静脉延续，这是该情况下内脏器官异常的首次报告。
Cogulu 等人（2000）报道了一名 8 岁土耳其女孩，由近亲父母所生，患有双侧临床无眼症，第四和第五指并指，第五脚趾缺失。精神运动发育正常。X 线检查显示第四和第五掌骨近端关节融合，第五指发育不全，头状骨和钩状骨联合，第五跖骨和脚趾缺失。
加拉维利等人（2006 年）描述了一个意大利男孩，其二表弟吉普赛人父母所生，患有双侧临床无眼症，双侧第四和第五掌骨融合，第五指位于第四指根部，存在 4 个脚趾，2-3 个并指，以及右睾丸未降。腹部超声和肾脏闪烁显像显示马蹄肾；作者表示，这是该疾病中出现肾畸形的第一份报告。
泰伯等人（2007）描述了一名 15 个月大的女孩患有眼肢端症候群。她有一个不对称的脸，左侧单侧小眼，短而发育不全的第五指，有一个单一的指间折痕，以及第二和第三脚趾近端植入。手的 X 光片显示第四和第五掌骨的骨结合。脊柱 X 光片显示颈椎融合和半椎骨。作者表示，这是该疾病中椎体异常的第一份报告。
▼ 测绘
滨上等人（2009 年）在 2 个不相关的近亲黎巴嫩眼肢症综合征家族中进行了纯合子图谱，其中 1 个先前已由Megarbane 等人报道（1998），并在 STS9 和 STS12 之间的染色体 10p11.23 上确定了一个 422-kb 的共同区域。对 2 个黎巴嫩家庭以及一个具有 2 个受影响同胞的非血缘日本 OAS 家庭的分析得出 STS9 附近的最大多点 lod 得分为 3.9863；STS10 的最大 2 点 lod 得分为 2.9444（theta = 0.0）。筛选 MPP7（ 610973 ）时未发现致病突变，这是唯一位于关键区间的基因。所有 3 个家族在 422-kb 片段中都有不同的单倍型。
在Hamanoue 等人先前研究的 3 个小眼症和肢体异常（MLA） 家族中（2009 年）和一个额外的土耳其 MLA 家族，之前由Cogulu 等人报道（2000），冈田等人（2011）进行了纯合子作图和单倍型分析，但没有检测到所有 4 个家族共有的任何区域。对 4 个家族中任何 3 个家族的共同区域进行识别的分析在日本和土耳其家族以及 1 个黎巴嫩家族中的染色体 14q24.1-q24.2 处产生了 3.9 的 lod 得分。精细定位将该区域缩小到包含 24 个基因的 3.0 Mb 区间。
在一个有 2 个姐妹患有 MLA 的近亲埃及家庭中，Abouzeid 等人（2011）进行了纯合子作图并确定了 3 个大于 1 Mb 的纯合子区域，其中最大的是染色体 14q23 处的 14-Mb 间隔。
▼ 分子遗传学
在 3 个患有小眼症和肢体异常的家庭中，对应到染色体 14q24.1-q24.2，Okada 等人（2011）分析了 14 个候选基因，并分别确定了 SMOC1 基因中的无义和 2 个不同剪接位点突变的纯合性（参见，例如，608488.0001 - 608488.0003）。这些突变在每个家庭中都与疾病分离，并且在种族匹配的对照中未发现。在第四个 MLA 家族中没有发现突变，其中先证者是Megarbane 等人最初报道的黎巴嫩男孩（1998）；该近亲家族的疾病与 14q24.1-q24.2 基因座无关。
Abouzeid 等人在 2 个来自近亲埃及家庭的 MLA 姐妹中（2011）鉴定了 SMOC1 基因（ 608488.0003 ） 中的剪接位点突变。在未受影响的父母的杂合性中检测到该突变，但在来自埃及、北非和欧洲血统的个体的 556 条对照染色体中未发现。
遗传异质性
在最初由Megarbane 等人描述的具有 MLA 的黎巴嫩男孩中（1998）并且被Okada 等人发现对 SMOC1 基因的突变呈阴性（2011），近藤等人（2013）进行了全外显子组测序并确定了 FNBP4 基因中错义变体的纯合性（T228M；参见615265.0001）。尽管Kondo 等人（2013）证明 FNBP4 在人类胎儿和成人眼组织中的大量表达，T228M 变体的致病性质尚未得到证实。
▼ 动物模型
冈田等人（2011 年）研究了 Smoc1 缺失小鼠并观察到人类小眼畸形和肢体异常表型的再现，包括视神经发育不全或发育不全、腓骨和弓形胫骨以及四肢并指。还观察到视网膜前腹部分的神经节细胞层变薄且不规则，萎缩。
