蛋白磷酸酶 1，调节亚基 15A

PPP1R15A 介导响应 DNA 损伤、负生长信号和蛋白质错误折叠的生长停滞和细胞凋亡（ Wu et al., 2002 ）。

▼ 克隆与表达

通过用仓鼠 Gadd34 筛选辐射处理的成髓细胞白血病细胞 cDNA 文库，Hollander 等人（1997）克隆了人类 PPP1R15A，他们称之为 GADD34。预测的 674 个氨基酸的蛋白质带高负电荷并包含 4 个中心 34 个残基重复。它与其啮齿动物同源物具有 52% 至 55% 的氨基酸同一性。此外，GADD34 的 C 末端与单纯疱疹病毒（HSV）-1 的细胞凋亡抑制蛋白 ICP34.5 的 C 末端具有显着的同源性。

▼ 基因功能

霍兰德等人（1997）发现用 DNA 损伤剂处理各种人类细胞系可增强 GADD34 的表达。他们提出 GADD34 可能与细胞凋亡有关。

Korabiowska 等人使用不同水平的良性痣和黑色素瘤的差异表达和免疫组织化学分析（1997）在所有痣中观察到 p53（TP53; 191170 ） 阴性和 GADD34、GADD45（GADD45A; 126335 ） 和 GADD153（DDIT3; 126337 ） 的高表达。然而，在黑色素瘤中，随着黑色素瘤厚度的克拉克水平，p53 表达增加而 GADD 表达减少。患者生存时间与 p53 阳性呈负相关，与 GADD45 和 GADD153 表达呈正相关。科拉比乌斯卡等人（1997）得出结论，GADD 蛋白在痣向黑色素瘤的恶性转化中起重要作用。

Hasegawa 等人使用酵母和哺乳动物 2-杂交筛选，以小鼠 Gadd34 作为诱饵，以及体外结合分析（2000）发现 Kif3a（ 604683 ） 的 C 末端区域与 Gadd34 相互作用。

吴等人（2002）指出 GADD34 和 SNF5（SMARCB1; 601607 ） 可以与嵌合白血病 HRX（MLL; 159555 ） 融合蛋白以三聚体复合物共存，从而抑制 GADD34 介导的细胞凋亡。通过突变分析，他们表明与 HSV-1 ICP34.5 蛋白同源的 GADD34 区域是与 SNF5 相互作用所必需的。SNF5 可以与蛋白磷酸酶-1（PP1） 催化亚基（PPP1CA; 176875 ） 孤立结合，并在溶液中和与 GADD34 复合时刺激其活性。SNF5 和 PP1 不竞争 GADD34 结合，而是与 GADD34 形成稳定的三聚体复合物。吴等人（2002）提出 GADD34 至少部分地通过其与 SNF5 的相互作用介导生长抑制。他们认为 SNF5 可以作为 PP1 的调节亚基孤立或与 GADD34 一起发挥作用。

布莱斯等人（2004）确定 EIF2-α（EIF2S1; 603907 ）、PERK（EIF2AK3; 604032 ）、ATF4（ 604064 ） 和 GADD34 参与了对 HeLa 细胞缺氧应激的综合适应性反应。

在 CT26 小鼠结肠癌细胞中，Obeid 等人（2007）证明蒽环类药物通过钙网蛋白（CALR; 109091 ） 快速、凋亡前易位至细胞表面来诱导免疫原性细胞死亡。通过抑制 Ppp1ca/Gadd34 复合物来模拟蒽环霉素诱导的 Calr 易位。施用重组 Calr 或 Ppp1ca/Gadd34 抑制剂恢复了依托泊苷和丝裂霉素 C 引起的细胞死亡的免疫原性，并增强了它们在体内的抗肿瘤作用。

通过真核翻译起始因子（eIF2-α） 的 α 亚基的磷酸化，未折叠蛋白质反应的一个臂导致蛋白质翻译的瞬时关闭。在阿尔茨海默病（ 104300 ）、帕金森（ 168600 ） 和朊病毒病患者中观察到未折叠蛋白反应的激活和/或 eIF2-α 蛋白水平升高，但这与神经变性的关系尚不清楚。莫雷诺等人（2012）表明，朊病毒复制过程中朊病毒蛋白的积累导致 eIF2-α 对全球蛋白质合成的持续翻译抑制，这与朊病毒病小鼠的突触衰竭和神经元丢失有关。此外，莫雷诺等人（2012）表明促进朊病毒感染小鼠海马的翻译恢复具有神经保护作用。GADD34（一种特定的 eIF2-α 蛋白磷酸酶）过表达，以及通过慢病毒介导的 RNA 干扰降低朊病毒蛋白水平，降低了 eIF2-α 蛋白水平。结果，这两种方法都恢复了朊病毒病期间的重要翻译率，挽救了突触缺陷和神经元损失，从而显着提高了存活率。相反，eIF2-α蛋白去磷酸化抑制剂salubrinal增加了eIF2-α蛋白水平，加剧了神经毒性并显着降低了朊病毒病小鼠的存活率。鉴于在几种神经退行性疾病中蛋白质错误折叠和未折叠蛋白质反应的激活普遍存在，Moreno 等人（2012）得出的结论是，操纵诸如转化控制等常见途径，而不是针对疾病的方法，可能会导致治疗预防这些疾病范围内的突触衰竭和神经元损失。

▼ 基因结构

霍兰德等人（1997）确定 GADD34 基因有 3 个外显子并且跨度至少为 2.6 kb。

▼ 测绘

通过鱼，霍兰德等人（1997）将 GADD34 基因定位到染色体 19q13.2，该区域包含 DNA 修复基因簇（例如，ERCC1；126380）。