FLII 相互作用蛋白 2 中富含亮氨酸的重复序列

LRRFIP2通过与 Toll 样受体（TLR；参见601194 ） 衔接蛋白 MYD88（ 602170 ） 的相互作用调节 NF-kappa-B（参见164011 ） 活性（ Gunawardena et al., 2011 ）。

▼ 克隆与表达

使用 FLI（FLII; 600362 ）的 N 末端富含亮氨酸的重复区作为 HeLa 细胞 cDNA 文库的酵母 2-杂交筛选中的诱饵，随后进行 EST 数据库分析和骨骼肌 RNA 的 RT-PCR，Fong 和 de Couet（1999）克隆了 2 个 LRRFIP2 剪接变体，LRRFIP2a 和 LRRFIP2b。LRRFIP2a 包含一个在 LRRFIP2b 中不存在的外显子。全长 LRRFIP2a 编码推断的 721 个氨基酸蛋白。Northern 印迹分析在心脏和骨骼肌中检测到 3.9 和 2.8 kb 的 LRRFIP2 转录本。其他组织表达了一个 2.7-kb 的转录本，而大脑则表达了一个独特的 2.9-kb 的转录本。

戴等人（2009）注意到 LRRFIP2 蛋白包含一个 N 端富含丝氨酸的结构域和一个 C 端卷曲螺旋区域。

▼ 基因功能

Dai 等人使用小鼠巨噬细胞系和人外周血单核细胞的过表达和敲低研究（2009）将 LRRFIP2 鉴定为 NF-kappa-B 免疫反应的调节剂。LRRFIP2 响应 TLR4（ 603030 ） 激动剂脂多糖（LPS）、TLR3（ 603029 ） 激动剂聚（I:C） 和 TLR9（ 605474 ） 正激活 NF-kappa-B） 激动剂 ODN1826，一种合成核苷酸，用于转染的小鼠巨噬细胞。LRRFIP2 在转染的 HEK293T 细胞中与 MyD88 共免疫沉淀，MyD88 是大多数 TLR 信号转导所必需的衔接分子。突变分析表明，MyD88-LRRFIP2 相互作用需要 LRRFIP2 富含丝氨酸的结构域。敲除小鼠细胞中的 MyD88 或人类细胞中的 LRRFIP2 可减少 LPS 介导的 NF-kappa B 报告基因的激活。作为对 LPS 处理的反应，LRRFIP2 和 Flap1（LRRFIP1; 603256 ） 在转染的 HEK293T 细胞中破坏了 MyD88 与 Flii 的抑制性相互作用。LRRFIP2 和 Flap1 似乎与 Flii 竞争 MyD88 上的相同结合位点。Dai 等人使用蛋白质组学方法（2009）发现内源性 Lrrfip2、Flap1 和 Flii 与小鼠巨噬细胞中转染的 MyD88 的相互作用是动态的、复杂的和时间依赖性的。戴等人（2009）假设特定的 TLR 激动剂诱导 LRRFIP2、FLAP1、FLII 和 MYD88 之间的相互作用，以控制 TLR 介导的炎症反应的强度和持续时间。

古纳瓦德纳等人（2011 年）在人 LRRFIP2 的富含丝氨酸结构域中鉴定了 23 个丝氨酸，这些丝氨酸在 LPS 刺激后以时间依赖性方式磷酸化。用非磷酸化残基取代 ser202 削弱了 LRRFIP2-MyD88 相互作用并降低了下游 NF-kappa-B 活性。古纳瓦德纳等人（2011）得出结论，ser202 的磷酸化调节 LRRFIP2-MYD88 相互作用的强度，进而调节 TLR4 信号的强度和持续时间。

▼ 测绘

Hartz（2011）基于 LRRFIP2 序列（GenBank AF115509 ） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 LRRFIP2 基因对应到染色体 3p22.2。

▼ 分子遗传学

在 MLH1（ 120436 ）、MSH2（ 609309 ） 或 MSH6（ 600678 ）种系突变的 84 个 Lynch 综合征家族中，Pinheiro 等人（2011 年）在 14 名无关患者和 95 名家庭成员中发现了一个反复出现的基因组断点。所有 14 名先证者都具有相同的缺失，包括 MLH1 基因的外显子 17 至 19 和 LRRFIP2 基因的外显子 26 至 29，对应于 MLH1 突变 1896+280_oLRRFIP2: 1750-678del（ 120436.0031）。该突变占其系列中所有有害错配修复突变的 17%。单倍型分析显示大约 1 Mb 的保守区域，突变年龄估计为 283 +/- 78 岁。所有14个家庭都来自波尔图地区的农村。皮涅罗等人（2011）建议使用这种突变作为葡萄牙血统家庭中林奇综合征的一线筛查。