SIR2， S. CEREVISIAE， 同源性 1

SIRT1 是一种应激反应和染色质沉默因子。它是一种 NAD（+） 依赖性组蛋白脱乙酰酶，参与各种核事件，如转录、DNA 复制和 DNA 修复（Abdelmohsen 等，2007）。SIRT1 与 SUV39H1（ 300254 ） 和 NML（RRP8; 615818 ） 在能量依赖性核仁沉默复合体（ENOSC） 中发挥作用，在营养剥夺期间下调核糖体 RNA（rRNA） 转录，从而降低能量消耗并提高细胞存活率（ Murayama 等人） ., 2008 年）。

▼ 克隆与表达

酵母 Sir2（沉默信息调节剂 2）蛋白（Shore 等人，1984 年）调节表观遗传基因沉默，并且作为一种可能的抗衰老作用，抑制 rDNA 的重组。涉及细菌Sir2样基因cobB的研究表明Sir2可能编码吡啶核苷酸转移酶。通过计算机和 PCR 克隆技术，Frye（1999）获得了编码 5 个人类 Sir2 样基因的 cDNA 序列，他们将其称为 乙酰化酶-1 到 -5（SIRT1 到 SIRT5）。SIRT1 序列与 S. cerevisiae Sir2 蛋白具有最接近的同源性，而 SIRT4（ 604482 ） 和 SIRT5（ 604483 ） 更接近于原核乙酰化酶 序列。PCR分析表明5种人类乙酰化酶在胎儿和成人组织中广泛表达。Frye（1999）表明重组人 SIRT2（ 604480 ） 能够导致放射性从（32P）NAD 转移到牛血清白蛋白（BSA）。当 SIRT2 中的保守组氨酸转化为酪氨酸时，突变重组蛋白无法将放射性从（32P）NAD 转移到 BSA。这些结果表明，乙酰化酶s 可能通过蛋白质的单 ADP 核糖基化起作用。

▼ 基因功能

坦尼等人（1999）表明酵母 Sir2 蛋白可以在体外将标记的磷酸盐从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转移到自身和组蛋白中。Sir2 的一种修饰形式是由其自身修饰活性引起的，它被抗单 ADP-核糖抗体特异性识别，这表明 Sir2 是一种 ADP-核糖基转移酶。Sir2 中系统发育不变的组氨酸（his364 到 tyr）的突变消除了其体外酶活性和体内沉默功能。然而，突变蛋白以类似于野生型 Sir2 的方式与染色质和其他沉默因子相关联。这些发现表明，Sir2 含有一种 ADP-核糖基转移酶活性，这对其沉默功能至关重要。

今井等人（2000）证明酵母和小鼠 Sir2 蛋白是 NAD 依赖性组蛋白去乙酰化酶，可将组蛋白 H3 的 9 和 14 赖氨酸去乙酰化（见602810），特别是组蛋白 H4 的赖氨酸 16（见602822）。今井等人（2000）将酵母 Sir2 和小鼠 Sir2-α、gly270 和 asn345 之间的 2 个高度保守的残基突变为丙氨酸。asn345-to-ala 突变体没有活性，有力地证明了去乙酰化酶活性是 Sir2 的固有特性，而 gly270-to-ala 突变体显示出高水平的去乙酰化酶活性，约为野生型的 80%。还使用完整的组蛋白 H3 作为底物分析了这些蛋白质的 ADP-核糖基转移酶活性。asn345-to-ala 突变体是无活性的，突变体gly270-to-ala 仅表现出非常弱的活性，约为野生型的7%。今井等人（2000）建议对 2 个突变体的分析支持脱乙酰酶活性解释沉默、重组抑制和体内寿命延长的观点。

瓦齐里等人（2001）表明 SIRT1 蛋白结合 p53 蛋白（191170） 并使其去乙酰化，其 C 末端 lys382 残基具有特异性，其修饰与 p53 作为转录因子的激活有关。野生型 SIRT1 在人类细胞中的表达降低了 p53 的转录活性。相反，催化失活的 SIRT1 蛋白的表达增强了 p53 依赖性细胞凋亡和放射敏感性。这些结果表明SIRT1通过去乙酰化参与p53功能的调节。

罗等人（2001）表明哺乳动物 SIRT1 与 p53 物理相互作用并减弱 p53 介导的功能。烟酰胺（维生素 B3）抑制由 SIRT1 诱导的 NAD 依赖性 p53 去乙酰化，并且还增强了体内 p53 乙酰化水平。此外，SIRT1 抑制 p53 依赖性细胞凋亡以响应 DNA 损伤和氧化应激，而 SIRT1 点突变体的表达增加了细胞在应激反应中的敏感性。

兰利等人（2002）表明，当 PML 或致癌 Ras（ 190020 ） 过表达时，SIRT1 被招募到哺乳动物细胞中的 PML（ 102578 ） 核体中。PML 上调后，SIRT1 与 PML 核体中的 p53 共定位。SIRT1 结合和去乙酰化 p53 并抑制 p53 介导的反式激活。当在小鼠胚胎成纤维细胞中过表达时，SIRT1 拮抗 PML 诱导的 p53 乙酰化并挽救 PML 介导的细胞过早衰老。

木村等人（2002）提供了来自酵母研究的证据，表明 Sas2 和 Sir2 蛋白通过乙酰化和去乙酰化组蛋白 H4 的 lys16 以可能对所有真核生物共有的机制协同调节转录。同样，Suka 等人（2002）表明 MYST 样乙酰转移酶 Sas2 是常染色质中 H4-lys16 乙酰化所必需的。这些和其他数据表明，Sir2 和 Sas2 蛋白对 H4-lys16 乙酰化的相反作用维持了端粒异染色质的边界。

使用 RNA 干扰，Vaquero 等人（2004）证明人类 SIRT1 水平的降低导致 H4-K16、H4-K20 和 H3-K9 的乙酰化增加；SIRT1 显示出对 H4-K16 的偏好。纯化的内源性 SIRT1 是一种 NAD（+） 依赖性脱乙酰酶，它以表观分子量为 350 kD 的三聚体形式存在。SIRT1 还与组蛋白 H1 相互作用（参见142709）并使 H1-K26 脱乙酰化。将 SIRT1 靶向报告基因的启动子区域通过 H4-K16 和 H3-K9 的去乙酰化和组蛋白 H1 的募集建立了抑制作用。此外，SIRT1 在整个编码区引起 H4-K20 甲基化和 H3-K9 三甲基化，并降低 H3-K79 甲基化。瓦克罗等人（2004）提出了一个模型，其中 SIRT1 介导的异染色质形成包括组蛋白尾部的去乙酰化、组蛋白 H1 的募集和去乙酰化以及低甲基化 H3-K79 的扩散以及由此产生的基因沉默。

豪维茨等人（2003）报道了 3 类激活 乙酰化酶s 的小分子的发现。他们证明，有效的活化剂白藜芦醇是一种在红酒中发现的多酚，可降低 SIRT1 对乙酰化底物和 NAD+ 的米氏常数，并通过刺激 SIRT1 依赖性 p53 去乙酰化来增加细胞存活率。在酵母中，白藜芦醇通过刺激 Sir2 模拟热量限制，增加 DNA 稳定性并将寿命延长 70%。

安德森等人（2003）报告说，热量限制会降低体内的核 NAD（+） 水平。此外，Sir2 及其人类同源物 SIRT1 的活性不受 NAD（+）:NADH 比率的生理变化的影响。安德森等人（2003）得出结论，他们的数据暗示了通过卡路里限制调节 Sir2 的替代机制。

莫塔等人（2004）表明哺乳动物 SIRT1 去乙酰化并抑制 FOXO3A（ 602681 ） 和其他哺乳动物叉头因子的活性。这种调控似乎与 SIR2 与秀丽隐杆线虫叉头的遗传相互作用相反。通过抑制哺乳动物叉头蛋白，SIRT1 还减少了叉头依赖性细胞凋亡。SIRT1 对叉头活性的抑制与这种脱乙酰酶对 p53 的作用平行。

布鲁内特等人（2004 年）证明，在哺乳动物细胞中，SIRT1 似乎通过调节叉头转录因子 FOXO 家族来控制细胞对压力的反应，叉头转录因子是一个充当胰岛素信号通路传感器和生物体寿命调节剂的蛋白质家族。SIRT1 和 FOXO 转录因子 FOXO3 在细胞中形成复合物以响应氧化应激，并且 SIRT1 在体外和细胞内使 FOXO3 去乙酰化。SIRT1 对 FOXO3 功能具有双重作用：SIRT1 增加 FOXO3 诱导细胞周期停滞和抗氧化应激的能力，但抑制 FOXO3 诱导细胞死亡的能力。因此，布鲁内特等人（2004）得出的结论是，SIR2 蛋白家族成员可能增加有机体寿命的一种方式是通过将 FOXO 依赖性反应从细胞凋亡转向压力抗性。

皮卡德等人（2004）证明 SIRT1 激活了哺乳动物热量限制的关键组成部分，即白色脂肪细胞中的脂肪动员。停食后，Sirt1 蛋白结合并抑制由脂肪调节剂 PPAR-γ（ 601487 ） 控制的基因，包括介导脂肪储存的基因。Sirt1 通过与其辅因子 Ncor（600849） 和 Smrt（600848） 对接来抑制PPAR - γ）。在 Sirt1 杂合小鼠中，禁食时从白色脂肪细胞中调动脂肪酸受到了损害。Sirt1 对 PPAR-γ 的抑制在 3T3-L1 脂肪细胞中也很明显，其中 Sirt1 的过表达减弱了脂肪生成，而 Sirt1 的 RNA 干扰增强了它。在分化的脂肪细胞中，Sirt1 的上调触发了脂肪分解和脂肪流失。由于脂肪的减少足以延长小鼠的寿命，Picard 等人（2004）得出结论，他们的结果提供了一种可能的分子途径，将热量限制与哺乳动物的寿命延长联系起来。

科恩等人（2004）证明哺乳动物 Sir2（SIRT1） 的表达在热量限制大鼠以及用这些动物的血清处理的人类细胞中被诱导。胰岛素（ 176730 ） 和胰岛素样生长因子-1（IGF1; 147440 ） 减弱了这种反应。SIRT1 使 DNA 修复因子 Ku70（ 152690 ） 去乙酰化，使其将促凋亡因子 Bax（ 600040 ） 与线粒体隔离，从而抑制应激诱导的凋亡细胞死亡。因此，科恩等人（2004）得出结论，热量限制可以通过诱导 SIRT1 表达和促进不可替代细胞的长期存活来延长寿命。

伍德等人（2004）表明，白藜芦醇和其他激活沉默调节蛋白的化合物（STAC） 可以激活秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇的沉默调节蛋白，并在不降低繁殖力的情况下延长这些动物的寿命。寿命延长取决于功能性 Sir2，并且在营养受限时未观察到。伍德等人（2004）得出结论，这些数据一起表明 STAC 通过可能与热量限制有关的机制来减缓后生动物的衰老。

在沃勒变性缓慢（wld-s） 小鼠中，由于突变导致由泛素组装蛋白 Ufd2a（ 603753 ） 和烟酰胺组成的嵌合蛋白（Wld-s） 过表达，因此对轴突损伤的反应延迟了沃勒变性腺嘌呤二核苷酸（NAD） 生物合成酶 Nmnat1（ 608700 ）。荒木 等人（2004）证明增加的 Nmnat 活性是造成 Wld-s 蛋白的轴突保留活性的原因。此外，他们证明了 Sirt1 是导致轴突保护的 Nmnat 活性增加的下游效应器。荒木 等人（2004）得出的结论是，旨在增加 NAD 供应和/或 SIR2 激活的新治疗策略可能对治疗以轴突病和神经变性为特征的疾病有效。

内本等人（2004）证明，在哺乳动物细胞中，急性营养缺乏同时增加了去乙酰化酶 SIRT1 的表达并激活了 Forkhead 转录因子 FOXO3A（ 602681 ）。FOXO3A 表达的敲低抑制了饥饿诱导的 SIRT1 表达的增加。FOXO3 对 SIRT1 转录的刺激是通过 SIRT1 启动子中存在的两个 p53（ 191170 ） 结合位点介导的，并且在 FOXO3A 和 p53 之间观察到营养敏感的物理相互作用。在饥饿的 p53 缺陷小鼠中未诱导 SIRT1 表达。因此，在哺乳动物细胞中，p53、FOXO3A 和 SIRT1，3 种分别与衰老有关的蛋白质构成了营养感应通路。

拉明等人（2005）表明不依赖于 Sir2 的寿命延长是由 Hst2 介导的，Hst2 是一种 Sir2 同源物，可促进重复核糖体 DNA 的稳定性，这与 Sir2 延长寿命的机制相同。拉明等人（2005）得出结论，他们的研究结果表明，维持 DNA 稳定性对于通过热量限制延长酵母寿命至关重要，并表明在高等生物中，Sir2 家族的多个成员可能会根据饮食调节寿命。Kaeberlein 等人（2006）表明热量限制大大增加了缺乏 Sir2 和 HST2 的细胞的寿命，这表明热量限制不是由 SIR2、HST2 或 HST1 介导的，正如Lamming 等人所建议的那样（2005 年）。在回应中，拉明等人（2006）建议Kaeberlein 等人的方法（2006）允许酵母绕过对 SIR2 及其同源物的要求，这使人们质疑它们是否适合模拟更复杂的生物体的生理学。

罗杰斯等人（2005）证明 SIRT1 通过转录共激活因子 PGC1A（ 604517 ） 控制肝脏响应空腹信号的糖异生/糖酵解途径。由丙酮酸介导的营养信号反应在禁食期间诱导肝脏中的 SIRT1 蛋白。罗杰斯等人（2005）发现，一旦 SIRT1 被诱导，它就会以 NAD（+） 依赖的方式与特定赖氨酸残基上的 PGC1A 相互作用并使其去乙酰化。SIRT1 通过 PGC1A 诱导糖异生基因和肝葡萄糖输出，但不调节 PGC1A 对线粒体基因的影响。此外，SIRT1 调节 PGC1A 抑制糖酵解基因对禁食和丙酮酸的反应。因此，罗杰斯等人（2005）已经确定了一种分子机制，即 SIRT1 在葡萄糖稳态中作为 PGC1A 的调节剂起作用。

Abdelmohsen 等人（2007）表明 SIRT1 转录本的 3 素 UTR 包含富含 AU 的元素（ARE） 和 HuR（ELAVL1; 603466 ） 结合基序。他们发现 HuR 与 SIRT1 mRNA 相关并增强了其稳定性。在人类二倍体成纤维细胞中，他们发现在复制性衰老过程中，HuR 和 SIRT1 都会同时减少。氧化应激降低了 SIRT1 mRNA 和蛋白质水平，导致 HuR 从 SIRT1 mRNA 中解离，并以 HuR 依赖性方式降低 SIRT1 mRNA 的稳定性。氧化剂激活的细胞周期检查点激酶 CHK2（CHEK2; 604373 ） 磷酸化 HuR 并改变其与 SIRT1 和其他 HuR 靶 mRNA 的结合。

MRE11（ 600814 ）-RAD50（ 604040 ）-NBS1（ 602667 ） 或 MRN，是一种保守的核酸酶复合物，具有 DNA 损伤传感器的特性，对调节细胞对 DNA 双链断裂的反应至关重要。袁等人（2007）发现 MRN 的调节亚基 NBS1 被乙酰化，其乙酰化水平受到 SIRT1 的严格调节。SIRT1 通过与 NBS1 结合与人类细胞中的 MRN 复合物相关，并且 SIRT1 将 NBS1 维持在低乙酰化状态，这是电离辐射诱导的 NBS1 在 ser343 上磷酸化的必要条件。袁等人（2007）得出结论，SIRT1对NBS1的去乙酰化在调节DNA损伤反应和维持基因组稳定性中起关键作用。

淀粉样蛋白-β 肽是 APP（ 104760 ） 的神经毒性分解产物，与阿尔茨海默病（AD; 104300 ） 有关。陈等人（2005）发现培养的大鼠小胶质细胞中的NF-kappa-B（ 164011 ） 信号传导对淀粉样蛋白-β 对共培养神经元的毒性至关重要。RelA（ 164014 ） 是 NF-kappa-B 的调节亚基，在β-淀粉样蛋白刺激的小胶质细胞中被乙酰化；Sirt1 过表达或 Sirt1 激活减少了 NF-kappa-B 信号传导并且具有神经保护作用。

秦等人（2006 年）指出，热量限制可防止动物模型中的 AD 型淀粉样蛋白神经病理学，他们发现热量限制增加了 Tg2576 小鼠（AD 型淀粉样蛋白神经病理学模型）大脑中的 Sirt1 表达和 NAD+ 水平。Sirt1 通过抑制 Rock1（601702） 的表达来促进 App 的非淀粉样蛋白加工。

APOE（ 107741 ） 的 E4 等位基因，但不是 E3 等位基因，与 AD 的发展有关。Theendakara 等人（2013）发现 APOE4 而非 APOE3 的表达导致 SIRT1 相对于神经毒性 SIRT2 显着降低。在培养的小鼠和人类神经细胞以及 AD 患者的大脑中都观察到了这种效应。

金属蛋白酶 ADAM10（ 602192 ） 可以作为分泌酶发挥作用，它切割 APP 以释放可溶性 APP-α，而不是淀粉样蛋白 A-β 肽。使用表达突变人类 APP 的 N2a 小鼠神经母细胞瘤细胞进行抑制剂、敲低和过表达研究，Lee 等人（2014）发现 Sirt1 通过激活视黄酸受体-β（RARB; 180220 ） 提高 Adam10 的表达并增加可溶性 APP-α 肽。

拉古格等人（2006）表明，白藜芦醇是一种 SIRT1 激活剂，可增加小鼠的有氧能力。这种效应与氧化磷酸化和线粒体生物发生基因的诱导有关，主要是通过 Sirt1 介导的 Pgc1a 去乙酰化，然后增加 Pgc1a 活性来解释。在Sirt1 -/- 小鼠胚胎成纤维细胞中没有观察到这些对白藜芦醇的反应。白藜芦醇还保护小鼠免受饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗。

强等人（2007）发现培养的小鼠脂肪细胞中高分子量脂联素（ 605411 ） 的分泌是通过对 Sirt1 活性的营养控制来调节的。Sirt1 的抑制和/或 Pparg（ 601487 ） 的激活导致 Ero1l-α（ERO1L; 615435 ） 的表达增加和高分子量脂联素的相应增加。

Potente 等人（2007）发现 SIRT1 在体外、斑马鱼和小鼠的血管生成中发挥作用。Sirt1 在血管生长期间在小鼠脉管系统中高度表达，它控制内皮细胞的血管生成活性。SIRT1 功能的丧失阻止了人类内皮细胞的萌芽血管生成和分支形态发生，从而导致参与血管发育和血管重塑的基因下调。斑马鱼和小鼠中 Sirt1 表达的中断导致血管形成缺陷和缺血诱导的新生血管形成减弱。Potente 等人通过人类内皮细胞的功能获得和丧失方法（2007）表明 SIRT1 与 FOXO1A 相关并使其去乙酰化（ 136533），血管发育的负调节剂。

使用酵母 2-杂交分析和蛋白质下拉和免疫沉淀测定，Kim 等人（2007）表明人类 AROS（RPS19BP1; 610225 ） 与 SIRT1 相互作用，突变分析确定了相互作用所需的 SIRT1 中的 N 端结构域。AROS在体外以剂量依赖性方式增强 SIRT1 介导的 p53（ 191170 ） 去乙酰化。AROS 还在体内增强 SIRT1 活性，从而抑制 p53 介导的转录活性；p53 失活需要 SIRT1 和 AROS。AROS 还调节 p53 诱导的细胞生长以响应 DNA 损伤。金等人（2007）得出结论，AROS 是 SIRT1 的关键调节因子，对 p53 具有抑制作用。

米尔恩等人（2007）描述了 SIRT1 小分子激活剂的鉴定和表征，这些激活剂在结构上与白藜芦醇无关，但比白藜芦醇强 1,000 倍。这些化合物在催化结构域氨基末端的变构位点与 SIRT1 酶-肽底物复合物结合，并降低乙酰化底物的米氏常数。在饮食诱导的肥胖和遗传肥胖小鼠中，这些化合物可提高胰岛素敏感性、降低血浆葡萄糖并增加线粒体容量。在 Zucker fa/fa ​​大鼠中，高胰岛素-正常血糖钳夹研究表明，SIRT1 激活剂可改善脂肪组织、骨骼肌和肝脏的全身葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。

金等人（2008）证明 DBC1（ 607359 ） 最初从乳腺癌中纯合缺失的染色体 8p21 上的一个区域克隆，与 SIRT1 形成稳定的复合物。DBC1 直接与 SIRT1 相互作用并在体外和体内抑制 SIRT1 活性。DBC1 表达的下调增强了 SIRT1 依赖性抑制基因毒性应激诱导的细胞凋亡。

赵等人（2008）孤立表明 DBC1 在人类细胞中充当 SIRT1 的天然抑制剂。DCB1 介导的 SIRT1 抑制导致 p53 乙酰化水平升高和 p53 介导功能上调。相反，通过 RNA 干扰（RNAi） 消耗内源性 DBC1 会刺激 SIRT1 介导的 p53 去乙酰化并抑制 p53 依赖性细胞凋亡。值得注意的是，这些效应可以通过同时敲低内源性 SIRT1 在细胞中逆转。赵等人（2008）得出结论，DBC1 通过特异性抑制 SIRT1 促进 p53 介导的细胞凋亡。

使用来自包括人类在内的多种哺乳动物的细胞、组织和 cDNA，Mattagajasingh 等人（2007）表明 SIRT1 通过靶向内皮 NOS（NOS3; 163729 ） 去乙酰化促进内皮依赖性血管舒张。SIRT1 和 NOS3 在内皮细胞中共定位和共沉淀，并且 SIRT1 使 NOS3 的钙调蛋白结合域中的赖氨酸脱乙酰化，从而刺激 NOS3 活性并增加内皮细胞一氧化氮。抑制动脉内皮中的 SIRT1 可抑制内皮依赖性血管舒张并降低生物可利用的一氧化氮。

瓦克罗等人（2007）证明哺乳动物组蛋白甲基转移酶 SUV39H1（ 300254 ） 本身是组蛋白脱乙酰酶 SIRT1 的目标，并且 SUV39H1 的活性受其催化 SET 结构域中赖氨酸残基 266 的乙酰化调节。SIRT1 直接与 SUV39H1 相互作用、招募和去乙酰化，这些活动孤立地导致 SUV39H1 活性水平升高，从而导致 H3K9me3 修饰水平升高。SIRT1 的缺失极大地影响了 SUV39H1 依赖性 H3K9me3 并损害了异染色质蛋白-1 的定位（ 604478 ）。瓦克罗等人（2007）得出的结论是，他们的发现证明了异染色质相关组蛋白甲基转移酶 SUV39H1 和组蛋白去乙酰化酶 SIRT1 之间的功能联系。

杨等人（2007）发现人类 SIRT1 在 lys734 上被 sumoylated。SIRT1 的 Sumoylation 增加了它的去乙酰化酶活性，而 SIRT1 在 lys734 的突变或 SIRT1 通过 SENP1（ 612157 ） 的 desumoylation 降低了它的去乙酰化酶活性。应激诱导剂促进了 SIRT1 与 SENP1 的结合，并且耗尽 SENP1（但不是 SENP1 和 SIRT1）的细胞比对照细胞更能抵抗应激诱导的细胞凋亡。杨等人（2007）得出结论，应激诱导剂通过将 SENP1 募集到 SIRT1 来抵消 SIRT1 的抗凋亡活性，导致 SIRT1 的去硫酰化和失活，从而导致凋亡蛋白的乙酰化和活化。

王等人（2008）发现与对照组相比，SIRT1 在小鼠和人类 BRCA1（ 113705 ） 相关乳腺癌中的表达较低。Brca1 突变小鼠中 Sirt1 表达降低与生存素（BIRC5; 603352 ） 表达增加有关，并且这种表达模式被 Brca1 的诱导表达逆转。王等人（2008）表明 BRCA1 与 SIRT1 启动子结合并增加 SIRT1 表达，进而抑制 survivin 表达。此外，抗癌剂白藜芦醇对 Brca1 突变体肿瘤生长的抑制与 Sirt1 活性的上调有关，随后是存活素的减少和肿瘤细胞的凋亡。

刘等人（2008）证明由组蛋白乙酰转移酶 p300（ 602700 ） 和营养敏感脱乙酰酶 SIRT1 组成的禁食诱导开关通过连续诱导 CRTC2（ 608972 ） 和 FOXO1（ 136533 ）来维持小鼠的能量平衡。胰高血糖素诱导后，CRTC2 通过与 p300 的关联刺激糖异生基因表达，Liu 等人（2008）显示在禁食期间也通过 ser89 的去磷酸化激活。反过来，p300 通过在 lys628 处将其乙酰化来增加肝脏 CRTC2 的活性，该位点还靶向 CRTC2 在其被 E3 连接酶组成型光形态发生蛋白（COP1; 608067）泛素化后降解）。胰高血糖素效应在晚期禁食期间减弱，当 CRTC2 因 SIRT1 介导的去乙酰化作用而下调以及 FOXO1 支持糖异生程序的表达时。通过肝脏特异性敲除 SIRT1 基因或施用 SIRT1 拮抗剂破坏 SIRT1 活性，可增加 CRTC2 活性和葡萄糖输出，而暴露于 SIRT1 激动剂会降低它们。鉴于 SIRT1 激活剂对 FOXO1 及其辅激活剂 Ppar-γ 辅激活剂 1-α（PGC1-α; 604517 ） 的相互激活，Liu 等人（2008）得出结论，他们的结果说明了禁食期间 2 种糖异生调节剂的交换如何维持能量平衡。

山口等人（2008）表明 MIR34A（ 611172 ） 通过与 SIRT1 转录本的 3 素 UTR 内的 MIR34A 靶位点结合来控制 SIRT1 的表达。MIR34A 介导的 SIRT1 抑制导致 p53 乙酰化和 p53 转录靶点 p21（CDKN1A；116899）和 PUMA（BBC3；605854）的表达增加，它们分别调节细胞周期和细胞凋亡。MIR34A 介导的 SIRT1 抑制导致野生型人结肠癌细胞凋亡，但在缺乏 p53 的细胞中没有。MIR34A 本身是 p53 的转录靶标。山口等人（2008）得出结论，MIR34A 和 p53 参与了控制细胞生长的正反馈循环。

Murayama 等人使用几种与人类细胞系的蛋白质相互作用测定（2008）发现 SIRT1、SUV39H1 和 NML 在 ENOSC 中相互作用。NML 还与沉默核糖体 DNA（rDNA） 中的 lys4-二甲基化组蛋白 H3（见602810 ）相互作用。在人类细胞系中敲除 NML 减少了 SIRT1 和 SUV39H1 与 rDNA 的关联，增强了前 rRNA 和蛋白质合成，减少了组蛋白 H3 中 lys9 的乙酰化和甲基化，并增加了营养缺乏后的细胞死亡。SIRT1 或 SUV39H1 的敲低对 rRNA 合成和细胞存活有类似的影响。无法结合 S-腺苷甲硫氨酸的 NML 突变体与 SIRT1、SUV39H1 和染色质相互作用，但不能保护细胞免受饥饿诱导的细胞凋亡。

韦斯特海德等人（2009）证明人类热休克因子-1（HSF1; 140580 ） 在负调控 DNA 结合活性的关键残基处可诱导乙酰化。去乙酰化酶和长寿因子 SIRT1 的激活通过将 HSF1 保持在去乙酰化的 DNA 结合能力状态来延长 HSF1 与热休克启动子 HSP70（ 140550 ） 的结合。相反，SIRT1 的下调加速了热休克反应的减弱和 HSF1 从其同源启动子元件中的释放。韦斯特海德等人（2009）得出结论，他们的结果为 HSF1 调节寿命提供了机制基础，并确定了 SIRT1 在蛋白质稳态和热休克反应中的作用。

坎托等人（2009）证明 AMPK（见602739）通过与另一种代谢传感器 NAD+ 依赖的 III 型脱乙酰酶 SIRT1 协同作用来控制参与小鼠骨骼肌能量代谢的基因的表达。AMPK 通过增加细胞 NAD+ 水平来增强 SIRT1 活性，从而导致下游 SIRT1 靶标（包括 PGC1-α 和 FOXO1A 和 FOXO3A（ 602681 ） 转录因子）的去乙酰化和活性调节。坎托等人（2009）得出结论，AMPK 诱导的 SIRT1 介导的这些靶标的去乙酰化解释了 AMPK 和 SIRT1 对能量代谢的许多趋同生物学效应。

达斯等人（2009）证明苍蝇中的组蛋白乙酰转移酶 CBP（ 600140 ） 和人类中的 CBP 和 p300 乙酰化 lys56（H3K56） 上的组蛋白 H3（参见601128 ），而果蝇 sir2 和人类 SIRT1 和 SIRT2（ 604480 ） 使 H3K56 乙酰化脱乙酰化。人类体内的组蛋白伴侣 ASF1A（ 609189 ） 和果蝇体内的 Asf1 是 H3K56 体内乙酰化所必需的，而人类体内的组蛋白伴侣 CAF1（见601245 ） 和果蝇体内的 Caf1 是将带有此标记的组蛋白掺入染色质所必需的。达斯等人（2009）表明，作为对 DNA 损伤的反应，带有乙酰化 lys56（K56） 的组蛋白在果蝇和人类细胞中组装成染色质，形成与 DNA 修复位点共定位的病灶。此外，H3K56 的乙酰化在多种类型的癌症中增加，与这些肿瘤中 ASF1A 水平的增加相关。达斯等人（2009）得出的结论是，他们鉴定出多种调节后生动物 H3K56 乙酰化水平的蛋白质，将使未来能够研究这种将染色质组装与 DNA 合成、细胞增殖和癌症结合起来的关键而独特的组蛋白修饰。

拉姆齐等人（2009）报道哺乳动物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD） 生物合成中的限速酶、烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT; 608764 ） 和 NAD+ 水平都显示出由小鼠核心时钟机制调节的昼夜节律振荡。NAMPT 的抑制通过从 SIRT1 的抑制中释放 CLOCK:BMAL1（ 601851 ; 602550 ） 来促进时钟基因 Per2（ 603426 ） 的振荡。反过来，昼夜节律转录因子 CLOCK 结合并上调 Nampt，从而完成涉及 NAMPT/NAD+ 和 SIRT1/CLOCK:BMAL1 的反馈循环。

中畑等（2009）表明细胞内 NAD+ 水平以 24 小时节律循环，这是由生物钟驱动的振荡。CLOCK:BMAL1 调节 NAMPT 的昼夜节律表达，NAMPT 是一种在 NAD+ 补救途径中提供限速步骤的酶。SIRT1 被招募到 Nampt 启动子并有助于其自身辅酶的昼夜节律合成。Nakahata 等人使用特异性抑制剂 FK866（2009）证明 NAMPT 是调节昼夜节律基因表达所必需的。中畑等（2009）得出结论，他们在小鼠胚胎成纤维细胞中的发现揭示了一个互锁的转录-酶反馈回路，该回路控制着细胞代谢和昼夜节律之间的分子相互作用。

党等人（2009）报道了与年龄相关的酵母 Sir2 蛋白丰度下降，伴随着组蛋白 H4 赖氨酸 16 的增加（见602822）乙酰化和复制性老酵母细胞中特定亚端粒区域组蛋白的丢失，这导致转录沉默在这些基因座。Sir2 和 Sas2（一种组蛋白乙酰转移酶）的拮抗活性通过组蛋白 H4 lys16 在亚端粒区域调节复制寿命。党等人（2009 年）得出结论，该途径与现有的酵母衰老模型不同，可能代表了 乙酰化酶s 在通过维持完整的端粒染色质来调节复制性衰老中的进化保守功能。

蒙吉尼等人（2009）报道 MIR217（ 615096 ） 在人脐静脉内皮细胞（HUVEC） 中下调 SIRT1 的表达。与年轻培养物相比，MIR217 在晚期传代培养物中的衰老 HUVECs 中上调。升高的 MIR217 表达下调 SIRT1 活性，在早期传代 HUVEC 中诱导过早衰老样表型，并导致 FOXO1 和 ENOS（NOS3） 乙酰化，但不会导致 p53。蒙吉尼等人（2009）发现了人类动脉粥样硬化病变中 MIR217 升高、SIRT1 下调和 SIRT1 靶基因乙酰化升高的证据。

高等人（2010）报道 SIRT1 通过 microRNA 介导的机制调节突触可塑性和记忆形成。SIRT1 的激活增强，而其功能丧失损害突触可塑性。令人惊讶的是，这些效应是通过脑特异性 microRNA miR134（ 610164 ） 对 CREB ​​（ 123810 ） 表达的转录后调节介导的。SIRT1 通常通过含有转录因子 YY1（ 600013 ） 的阻遏复合物来限制 miR134 的表达，SIRT1 缺乏后未经检查的 miR134 表达会导致 CREB ​​和 BDNF（ 113505 ） 的表达下调，从而损害突触可塑性。高等人（2010）得出的结论是，他们的研究结果证明了 SIRT1 在认知中的新作用以及此前未知的基于 microRNA 的机制，SIRT1 通过该机制调节这些过程。此外，这些结果描述了 SIRT1 信号传导的一个单独分支，其中 SIRT1 在正常脑功能的调节中具有直接作用，其方式与其细胞存活功能不同。

纳克维等人（2010）确定远端人类 SIRT1 启动子中的 p53 结合序列是营养敏感的 SIRT1 转录所必需的。该序列中常见的单核苷酸（C/T） 变异（ rs3758391 ） 影响营养剥夺诱导的 SIRT1 转录和卡路里限制诱导的 SIRT1 表达。p53 结合序列位于 SIRT1 启动子的一个区域，该区域还结合转录抑制因子 HIC1（ 603825）。营养缺乏增加了 p53 的占有率，同时减少了 HIC1 的占有率，启动子的这个区域。HIC1 和 p53 相互竞争启动子占有率。与 T 变异相比，C 变异破坏了 p53 结合序列的镜像对称性，导致与 p53 的结合减少，启动子的营养敏感性降低，热量限制刺激的 SIRT1 和 SIRT1 靶基因的组织表达受损AMPK-α-2（PRKAA2; 600497 ） 和 PGC1-β（PPARGC1B; 608886 ）。

瓜拉尼等人（2011）报道 NAD（+） 依赖性脱乙酰酶 SIRT1 是内皮细胞内 Notch 信号传导的内在负调节剂。他们表明，保守赖氨酸上 Notch1 细胞内结构域（NICD） 的乙酰化通过改变 NICD 蛋白转换来控制 Notch 反应的幅度和持续时间。SIRT1 与 NICD 结合并作为 NICD 去乙酰化酶发挥作用，它反对乙酰化诱导的 NICD 稳定化。因此，缺乏 SIRT1 活性的内皮细胞对 Notch 信号转导敏感，导致生长受损、芽伸长和响应 DLL4 的 Notch 靶基因表达增强（ 605185） 刺激，从而促进不发芽的茎细胞样表型。在体内，由于 Notch 信号增强，斑马鱼和小鼠中 Sirt1 的失活导致血管分支和密度降低。瓜拉尼等人（2011）得出的结论是，他们的研究结果确定 NICD 的可逆乙酰化是一种适应 Notch 信号动力学的分子机制，并表明 SIRT1 作为变阻器来微调内皮 Notch 反应。

江等人（2012）在亨廷顿病（HD; 143100 ） 小鼠模型中发现突变 Htt（ 613004 ） 与 Sirt1 相互作用并干扰 Sirt1 脱乙酰酶活性。Sirt1 的过表达逆转了在 HD 小鼠中观察到的神经变性和分子变化。孤立地，Jeong 等人（2012）提出了类似的发现，包括 Htt 与 Sirt1 的相互作用。他们发现，Torc1（CRTC1; 607536 ） 和 Creb（ 123810 ） 之间的相互作用在 Sirt1 介导的突变 Htt 效应的逆转中起着至关重要的作用。

尹等人（2012）表明 MIR217（ 615096 ） 在小鼠肝脏和小鼠 AML-12 肝细胞中下调 SIRT1 的表达。他们发现慢性乙醇暴露会特异性诱导 Mir217 表达，并导致培养的小鼠 AML-12 细胞和体内小鼠肝脏中过多的脂肪积累。报告基因检测和转染实验表明，Mir217 下调 Sirt1 的表达，同时改变了编码脂肪生成酶或脂肪酸氧化酶的 Sirt1 调节基因的表达。Mir217 的过表达加剧了Sirt1 的乙醇依赖性下调。

哈伯德等人（2013）发现在 SIRT1 底物（如 PGC1-α（ 604517 ） 和 FOXO3A（ 602681 ） 中发现的特定疏水基序）通过沉默调节蛋白激活化合物（STAC） 促进 SIRT1 的激活。SIRT1 中的单个氨基酸 glu230 位于结构化的 N 端结构域中，对于所有先前报道的 STAC 支架和一类新的化学上不同的激活剂的激活至关重要。在用激活缺陷型 SIRT1 重组的原代细胞中，STAC 的代谢作用被阻断。因此，哈伯德等人（2013）得出结论，SIRT1 可以通过化学多样化 STAC 共有的变构机制直接激活。

▼ 测绘

Frye（1999）指出 SIRT1 cDNA 的 EST 序列片段已被定位到 10 号染色体。国际辐射混合定位协会将 SIRT1 基因定位到 10 号染色体（ stSG34970 ）。

▼ 分子遗传学

待确认的关联

利伯特等人（2011）提出证据表明 SIRT1 基因的变异可能会影响 MAO-A（ 309850 ） 的活性，并且可能与人类的焦虑症有关（参见例如607834）。在 3,420 名瑞士成年人中，SIRT1 中的 SNP 与任何焦虑症（rs10997870）、恐慌症（rs12778366和rs10997870）和社交恐惧症（rs12778366）之间存在关联，它们在 Bonferroni 和基于排列的多重测试校正中幸存下来（p 校正小于 0.05）。该研究结果在第二组 117 名恐慌症患者和 675 名对照中得到验证：rs10997870与恐慌症有关（p = 0.041）。最后，体外研究表明，与野生型相比，SIRT1 基因 N 末端的 2 个变体 S14P 和 P37L 导致激活 MAO-A 的能力增强（另见动物模型）。

Biason-Lauber 等人（2013）表明 SIRT1（ 604479.0001 ） 中的 leu107 到 pro 突变是导致单个德系犹太人家庭中的 1 型糖尿病（T1D；参见222100 ） 或溃疡性结肠炎（参见266600 ） 的原因。

▼ 动物模型

麦克伯尼等人（2003）开发了 Sir2-α 无效小鼠。纯合子小鼠出生时比正常小鼠小，大多数在出生后早期死亡。当突变在远交背景中表达时，无效动物通常会存活到成年，但两性都是不育的。没有证据表明突变动物的基因沉默失败，这表明 Sir2-α 在哺乳动物中的作用与在酿酒酵母中的作用不同，或者它在基因沉默中的作用仅限于哺乳动物基因的一小部分。Sir2-α 无效动物的表型表明，Sir2-α 对于正常胚胎发生和两性正常繁殖都是必不可少的。

为了评估 Sirt1 在热量限制中的可能作用，Chen 等人（2005）测量了随意喂食的缺乏功能性 Sirt1 的野生型和敲除小鼠的食物摄入量。将所有受限小鼠的食物分配调整为随意取值的 60%，这在开始时是可比较的，并且每天喂食一次。陈等人（2005）观察到在 9 个月的卡路里限制后，野生型小鼠的体力活动大幅增加。在限制卡路里饮食的情况下，Sirt1 基因敲除小鼠的体力活动没有变化。野生型和基因敲除小鼠的血清葡萄糖、甘油三酯和 IGF1（ 147440 ） 水平相对降低。陈等人（2005）得出的结论是，他们的研究结果表明，哺乳动物卡路里限制的一个参数，即身体活动的上调，需要编码 Sirt1 的基因。

帕尼等人（2006）指出，在陈等人的工作中（2005 年），Sirt1 基因敲除小鼠开始时体型较小，并且在热量限制方案中它们的体重百分比没有下降，这表明敲除小鼠可能没有像野生型小鼠。陈等人（2006）回应说，由于两组动物的食物限制在相同程度的随意摄入水平，并且生理参数的变化相似，因此两组动物的卡路里限制在相同程度。他们进一步表明，野生型和基因敲除小鼠之间体重减轻的差异程度很可能反映了基因敲除小鼠的体型更小、更瘦。

欧等人（2011）指出，不到 10% 的 Sirt1 -/- 小鼠存活到出生。他们发现缺乏Sirt1表达会导致胚胎干细胞造血潜能有缺陷，胚胎卵黄囊中原始红系祖细胞数量减少，成体骨髓中造血祖细胞数量和细胞周期状态降低。成人Sirt1 -/- 造血祖细胞的集落形成在常氧条件下与正常相似，但与缺氧下的正常相比减少。在培养的 Sirt1 -/- 胚状体中，内皮细胞分化似乎正常，但突变细胞在 3 维培养物中显示出形成血管网络的缺陷。Sirt1 -/- 胚状体的定量 RT-PCR 显示 Oct4 的延迟下调（POU5F1; 164177） 和 Nanog（ 607937 ），以及持续的 Fgf5（ 165190 ） 表达，导致造血标志物表达减少和内皮细胞标志物表达延迟。欧等人（2011）得出结论，Sirt1 不是维持未分化表型所必需的，而是造血祖细胞分化所必需的。

利伯特等人（2011 年）发现，与野生型小鼠相比，大脑特异性敲除 Sirt1（BSKO） 的小鼠探索驱动力增加，焦虑减少。相反，Sirt1 过度表达的小鼠表现出更多的焦虑行为。BSKO 小鼠在 2 项行为测试中表现出对抑郁症的易感性降低，而 Sirt1 过表达的小鼠更容易患抑郁症。与野生型相比， BSKO 小鼠的血清素和去甲肾上腺素水平升高，MAOA（ 309850 ） 活性降低。染色质免疫沉淀研究和其他研究表明，SIRT1 与 MAOA 启动子上游结合，并通过其对转录因子 NHLH2（ 162361 ） 的残基 K49 的酶促脱乙酰化激活 MAOA 基因的转录。

为了解决 SIRT1 在造血干细胞和祖细胞（HSPC） 中的作用，Singh 等人（2013）通过在成年小鼠中诱导缺失或在造血谱系中诱导组成性缺失，有条件地消融 Sirt1。他们发现，Sirt1 消融促进了 HSPC 的异常扩增，以响应由细胞毒性和基因毒性应激引起的造血应激。HSPCs 中 Sirt1 的缺失也降低了它们修复 DNA 损伤的能力，导致基因组不稳定和应激诱导的增殖扩增或 DNA 损伤后长期祖细胞的逐渐丧失。基因表达谱涉及表观遗传失调和多梳组（参见PCGF1，610231）靶标和 HSPC 维持因子Hoxa9（ 142956 ）的不当诱导）。辛格等人（2013）得出结论，SIRT1 通过关键发育基因的表观遗传调控和促进成体干细胞的遗传稳定性在 HSPC 稳态中发挥双重作用。

▼ 历史

Donmez 等人的文章（2010 年）表明 Sirt1 通过激活阿尔茨海默病小鼠模型中的 Adam10 基因来抑制β-淀粉样蛋白的产生被撤回。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 意义未知的变体
SIRT1、LEU107PRO
该变体被归类为意义未知的变体，因为它对 1 型糖尿病和/或自身免疫性疾病的贡献尚未得到证实。

Biason-Lauber 等人（2013 年）研究了 4 名患有早发性胰岛素依赖型糖尿病（T1D；见222100）和溃疡性结肠炎（见266600 ）的德系犹太人家庭） 在 1. 所有受影响的糖尿病亲属都很瘦，对 β 细胞有自身抗体，缺乏可测量的 C 肽水平，需要注射胰岛素。通过评估外周血单核细胞对 β 细胞抗原特异性 T 细胞的活化，证实了该疾病的自身免疫性质。患有严重溃疡性结肠炎的家庭成员的抗核抗体和非典型抗中性粒细胞胞质自身抗体（ANCA） 水平升高，证实了她的疾病的自身免疫性。全基因组微卫星分析在对应于 SIRT1 的标记 D10S210 和 D10S537 之间确定了 10 号染色体上具有显着 lod 评分 4.0 的区域。SIRT1 基因的直接测序显示，在受影响的个体中，外显子 1 的核苷酸 320 处存在 T 到 C 转换，杂合性，导致密码子 107 处的亮氨酸变为脯氨酸。Sanger 测序证实该突变仅存在于受影响的个体中。这种突变在 100 名无关的白人个体、90 名德系犹太人、160 名散发性 1 型糖尿病患者和 1,900 名同胞对或亲子受累家庭的 1 型糖尿病患者中不存在。这种突变也不存在于 1000 Genomes Project、dbSNP 或 Exome Variant Server 数据库中。Biason-Lauber 等人（2013）得出结论，该家族中受影响个体的β细胞分泌功能受损和胰岛素抵抗与动物研究中观察到的数据一致，这共同表明SIRT1可能在预防自身免疫性疾病中发挥关键作用。