视神经萎缩 5

optic atrophy-5（OPA5） 是由染色体 12p11 上的 DNM1L 基因（ 603850 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。

▼ 说明

OPA5 是一种非综合征性视神经萎缩的常染色体显性遗传形式，表现为缓慢进行性视力丧失，发病年龄从 10 岁到 30 岁不等。其他眼部异常可能包括中心暗点和色觉缺陷。发病机制与线粒体裂变缺陷有关（Gerber 等人总结，2017 年）。

有关视神经萎缩遗传异质性的讨论，请参见 OPA1（ 165500 ）。

▼ 临床特征

巴贝特等人（2005）描述了 2 个不相关的 3 代法国家庭（家庭 A 和 B）患有常染色体显性视神经萎缩。尽管一个家庭的发病年龄在第一个十年，另一个在第三个十年，但两个家庭的表型相似，并且与 OPA1 基因突变患者的表型相似。所有检查的患者都有视神经苍白。视力下降缓慢，可能与中央暗点有关。色觉中度受损，从正常到蓝黄色的色觉障碍不等；经过几年的演变，患者表现出严重的无轴色觉异常。视网膜电图记录正常，但视觉诱发电位记录在早期阶段有中度改变，在后期阶段严重受损。

格伯等人（2017）报道了一个大型的多代法国家庭（家庭 1），其中 8 个人（其中 5 人仍然活着）患有非综合征性视神经萎缩。对来自 2 代的 4 名患者进行了检查；他们分别为 10、14、40 和 49 岁。年龄最小的患者无症状，14 岁的患者有中度畏光，老年患者的视力分别从 35 岁和 45 岁开始下降。然而，在详细的眼部研究中，所有人都有异常，包括视野变窄。3 名患者出现中心暗点，2 名患者出现中度色觉缺陷。所有人都有视盘的暂时性苍白，并且视神经乳头周围的视网膜神经纤维层厚度减少。视觉诱发电位中度至重度受损。一个人有中度听力损失，但除此之外，格伯等人（2017 年）报告了Barbet 等人报告的家庭的后续行动（2005）：A族称为2族，B族称为3族。这些患者的表型与原始报告相比没有显着变化。

▼ 遗传

Gerber 等人报道的家族中 OPA5 的遗传模式（2017）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在来自 3 个与 OPA5 无关的法国家庭的受影响成员中，Gerber 等人（2017）在 DNM1L 基因中发现了 2 个不同的杂合错义突变（E2A，603850.0009和 A192E，603850.0010）。前2个家族的突变是通过外显子组测序发现并通过Sanger测序确认的；第三个家族的突变是通过DNM1L基因的直接测序发现的。在所有 3 个家族中，突变都与疾病分离。患者成纤维细胞显示突变蛋白被表达，能够与野生型 DNM1L 二聚化，并在细胞质和线粒体网络中形成聚集体。突变细胞中的线粒体显示出高度拉长、超丝状和管状网络，线粒体末端数量减少，表明线粒体裂变受损。此外，DNM1L 簇与突变成纤维细胞中的线粒体收缩位点无关。研究结果与显性负效应一致。过氧化物酶体网络没有结构差异，呼吸机制也没有改变。杂合子敲除小鼠中的 Dnm1l 基因（Dnm1l +/-） 导致视网膜神经节细胞的线粒体网络延长，但视神经中没有轴突变性。其中两个家庭此前曾被巴贝特等人（2005 年）。格伯等人（2017）指出，具有相似表型的 OPA1 是由线粒体融合受损引起的，这表明视网膜神经节细胞对线粒体膜动力学特别敏感。

▼ 历史

巴贝特等人（2005）对具有常染色体显性 OPA 的 3 代法国家庭进行了全基因组定位，发现所有 8 个受影响的个体在染色体 22q12.1-q13.1 上共享一个共同的单倍型。强制性重组事件定义了 D22S1148 和 D22S283 之间的 10.4-cM 临界间隔。具有常染色体显性视神经萎缩的第二个 3 代法国家庭的单倍型分析也显示与染色体 22q 上的感兴趣区域有联系。Barbet 等人一起分析这两个家庭（2005）在 D22S1176 获得了 3.75（theta = 0.0） 的最大 lod 得分，外显率设置为 100%（所有 12 名具有疾病单倍型的个体都受到视神经萎缩的影响）。筛选出3个候选基因，OSBP2（606729），HSC20（608142 ）） 和 HSPC051，在这些家族中未能发现任何引起疾病的改变。

在Barbet 等人 报道的家庭中（2005），格柏等人（2017）鉴定了 12p11 染色体上 DNM1L 基因的突变，从而否认 22q 染色体上存在“OPA5”基因座，并在 12p11 上重新定义了它。