拓扑异构酶，DNA，III，β; TOP3B

拓扑异构酶 III-β

HGNC 批准基因符号：TOP3B

细胞遗传学位置：22q11.22 基因组坐标（GRCh38）：22:21,957,024-21,982,786（来自 NCBI）

正文

▼ 描述

哺乳动物DNA拓扑异构酶（Topo）III属于IA型DNA Topo亚家族，其成员还包括细菌DNA Topo I和Topo III，以及酵母Topo III。酿酒酵母 Topo III 可能在 DNA 复制的最后阶段亲本链的解链和/或有丝分裂细胞中可能导致重组的结构解离中发挥重要作用（Li 和 Wang 总结，1998）。

▼ 克隆与表达

通过对染色体 22q11 上免疫球蛋白 lambda 基因座（例如 147220）的序列分析，Kawasaki 等人（1997） 鉴定出与人类 Topo III（TOP3; 601243） 具有序列相似性的基因。Li和Wang（1998）将这个新基因命名为Topo III-β，并将TOP3称为Topo III-α。关等人（1998）分离出小鼠拓扑III-β cDNA。推导的小鼠蛋白与人类 Topo III-β 和小鼠 Topo III-α 分别具有 86% 和 36% 的同一性。在体外，小鼠 Topo III-β 对负超螺旋 DNA 表现出 DNA 松弛活性。小鼠组织的 Northern 印迹分析表明，Topo III-β 在睾丸中强烈表达，在大脑中表达相对较强，而在其他组织中表达较弱。与小鼠 Topo III-α 一样，睾丸中的 Topo III-β 表达在出生后 14 天略有增加，并在出生后 17 天显着增加，此时粗线期细胞开始出现并增加。作者提出，Topo III-α 和 Topo III-β 可能都参与减数分裂重组的某些方面。

▼ 测绘

川崎等人的地图（1997） 鉴定了染色体 22q11 上的 TOP3B 基因。

斯托尔等人（2013） 指出 TOP3B 基因对应到染色体 22q11.22。

▼ 基因功能

使用转染的 HEK293 细胞，Stoll 等人（2013） 发现，在没有 RNA 的情况下，表位标记的 TOP3-β 与细胞质异二聚体复合物中的 TDRD3（614392） 和 FMRP（FMR1; 309550） 相互作用。TOP3-β、TDR3 和 FMRP 复合物与 CBP20（NCBP2; 605133） 和 CBP80（NCBP1; 600469） 相关，在将含有 TOP3-β 的复合物转移到新生转录物上的外显子连接复合物之前启动信使核糖核蛋白。TOP3-β 结合 TDR3 的 N 末端结构域，并且在 TDRD3 缺陷细胞中 TOP3-β 与多核糖体的关联减弱。

▼ 细胞遗传学

在芬兰东北部的遗传分离中，Stoll 等人（2013） 发现包含 TOP3B 基因的染色体 22q11.22 的 240 kb 删除与精神分裂症（比值比（OR） 为 1.84，p 小于 0.03）以及认知障碍（OR 为 4.6，p = 0.03）之间存在关联。这些队列包括数百名患者和数千名对照者。四个个体对于缺失是纯合的；4 人均患有认知障碍，其中 2 人患有精神分裂症。22q11.22 缺失位于 1.4 至 2.1 Mb 远端 22q11.2 微缺失综合征区域（611867）。斯托尔等人（2013） 表明 TOP3B 的缺失与神经发育障碍有关。

Kaufman 等人对一名患有认知障碍和多种行为异常（包括自闭症、多动症、对立违抗性障碍和疑似精神病）的 12 岁女孩进行了研究（2016） 发现了包含 TOP3B 基因的染色体 22q11.22 杂合 268 kb 缺失。该患者还具有轻度颅面畸形特征。据报道，该家族史的母亲和父亲均存在显着的行为、精神和认知缺陷。然而，没有家庭成员可以进行评估或基因研究。因此，尚不清楚这种缺失是从头发生的还是遗传性的，或者是否存在其他遗传变异。没有对患者细胞进行研究。

▼ 动物模型

Kwan 和 Wang（2001） 对小鼠 Top3b 基因进行了靶向基因破坏。与缺乏 DNA 拓扑异构酶 III-α 的突变小鼠的胚胎致死性相比，Top3b 纯合缺失小鼠能够存活并生长至成熟，没有明显缺陷。然而，缺乏 DNA 拓扑异构酶 III-β 的小鼠的预期寿命比其野生型同窝小鼠要短。它们的平均寿命约为 15 个月，而同窝野生型的寿命则超过 2 年。Top3b缺失小鼠的死亡率似乎与多个器官的病变相关，包括脾脏和下颌下淋巴结肥大、肾小球肾炎和多个器官的血管周围浸润。因为 DNA 拓扑异构酶 III 同工酶可能与 RecQ 家族的解旋酶相互作用，

关等人（2003） 报道称，小鼠 Top3b 基因的破坏会导致繁殖力逐渐下降。涉及 Top3b 纯合缺失小鼠的杂交中，产仔数随着时间的推移和连续几代的减少而减少，这似乎反映了胚胎死亡而不是受精受损。这些观察结果表明，缺乏 DNA 拓扑异构酶 III-β 的生殖细胞中染色体缺陷逐渐积累，不育的 Top3b 缺失男性的精母细胞中非整倍性发生率高的观察结果也支持了这一点。对野生型小鼠精母细胞的细胞遗传学检查也表明，DNA 拓扑异构酶 III-β 在粗线期期间与 XY 二价体的无突触区域显着相关，染色体结合的 DNA 拓扑异构酶 III-β 和 Rad51（179617） 的出现之间存在时间滞后，Rad51 是一种已知参与同源重组早期步骤的蛋白质。关等人（2003） 将这些发现与 DNA 拓扑异构酶不同亚家族的已知机制特征一起解释为，IA 型 DNA 拓扑异构酶在不交叉减数分裂双霍利迪连接的解决中具有特定作用。他们认为他们的解释也适用于有丝分裂细胞，并且可以解释至少一种 IA DNA 拓扑异构酶在所有生物体中普遍存在。与不同 DNA 拓扑异构酶亚家族的已知机械特征一起，表明 IA 型 DNA 拓扑异构酶在不交叉减数分裂双霍利迪连接的解析中具有特定作用。他们认为他们的解释也适用于有丝分裂细胞，并且可以解释至少一种 IA DNA 拓扑异构酶在所有生物体中普遍存在。与不同 DNA 拓扑异构酶亚家族的已知机械特征一起，表明 IA 型 DNA 拓扑异构酶在不交叉减数分裂双霍利迪连接的解析中具有特定作用。他们认为他们的解释也适用于有丝分裂细胞，并且可以解释至少一种 IA DNA 拓扑异构酶在所有生物体中普遍存在。