身材矮小同源基因; SHOX

含有成骨基因的伪常染色体同源基因；PHOG

HGNC 批准的基因符号：SHOX

细胞遗传学位置：Xp22.33 基因组坐标（GRCh38）：X:624,343-659,410（来自 NCBI）

正文

▼ 克隆与表达

多项研究表明，假常染色体区域（PAR）中存在一种或多种与身材矮小相关的基因（Zuffardi 等，1982；Ballabio 等，1989；Henke 等，1991；Ogata 等（1992、1992）；Ogata 等，1995）。埃里森等人（1996）报道了从 PAR 中分离出一个基因，他们认为该基因可能与特纳综合征身材矮小有关。该基因产物被认为是转录因子，因为预测的蛋白质含有与许多不同生物体中发现的某些同源结构域相似的同源结构域。该基因的表达似乎仅限于成骨细胞。它在小梁骨细胞和骨髓基质成纤维细胞中表达，而在多种其他成人和胎儿组织中未检测到表达。埃里森等人（1996）将基因 PHOG 命名为“含有假常染色体同源框的成骨基因”。特纳综合征可能是 X 染色体上某些基因单倍体不足的结果。基因剂量考虑导致预测所涉及的基因是那些逃脱 X 失活并具有功能性 Y 同源物的基因。PAR 中的基因属于具有这些特征的基因。PAR 中对剂量敏感的基因可能导致特纳综合征中观察到的身材矮小。埃里森等人（1997）详细阐述了他们关于 PHOG 基因的工作（Ellison 等人，1996）。基因剂量考虑导致预测所涉及的基因是那些逃脱 X 失活并具有功能性 Y 同源物的基因。PAR 中的基因属于具有这些特征的基因。PAR 中对剂量敏感的基因可能导致特纳综合征中观察到的身材矮小。埃里森等人（1997）详细阐述了他们关于 PHOG 基因的工作（Ellison 等人，1996）。基因剂量考虑导致预测所涉及的基因是那些逃脱 X 失活并具有功能性 Y 同源物的基因。PAR 中的基因属于具有这些特征的基因。PAR 中对剂量敏感的基因可能导致特纳综合征中观察到的身材矮小。埃里森等人（1997）详细阐述了他们关于 PHOG 基因的工作（Ellison 等人，1996）。

Rao 等人从 36 名身材矮小的个体中删除的假常染色体区域（PAR1）内 170 kb 的 DNA 区间以及 Xp22 或 Yp11.3 上的不同重排中得出（1997）分离出一个含有同源基因的基因，他们将其称为SHOX，该基因具有至少2种可变剪接形式，编码具有不同表达模式的蛋白质。他们还通过筛查 91 名特发性矮身材个体，发现了功能上显着的 SHOX 突变（312865.0001）。数据表明 SHOX 与特纳综合征患者的特发性生长迟缓和身材矮小表型有关。SHOX 一词源自“含有矮身材 HOmeoboX 的基因”。Rao 等人鉴定的 2 个 mRNA（1997）含有 1,870（SHOXa）和 1,349（SHOXb）核苷酸，分别编码 292 和 225 个氨基酸的蛋白质。他们表明，SHOX 在从哺乳动物到鱼类和苍蝇的物种中高度保守。SHOXa 在骨骼肌、胎盘、胰腺、心脏和骨髓成纤维细胞中表达，而 SHOXb 转录物仅限于胎儿肾脏、骨骼肌和骨髓成纤维细胞，其中在骨髓成纤维细胞中表达最高。

▼ 基因结构

Rao 等人（1997）确定 SHOX 基因包含 6 个外显子，大小从 58 到 1,146 bp。

深见等人（2006）报道称 Benito-Sanz 等人的工作揭示了假定的 SHOX 增强剂（2005）和其他人可能位于 SHOX 下游约 800 bp 的进化保守序列（ECS）上。

▼

Rao 等人通过荧光原位杂交研究了 4 名 X 染色体重排患者，其中 2 名身高正常，2 名身材矮小（1997）将临界“身材矮小区间”缩小至 270 kb 区域。

拉奥等人（1997）确定了假常染色体区域（PAR1）内 170 kb 的 DNA 间隔，该区域在 36 个身材矮小的个体中被删除，并且 Xp22 或 Yp11.3 上有不同的重排（参见 SHOXY, 400020）。在任何身高正常的亲属或另外 30 名 Xp22 或 Yp11.3 重排且身高正常的个体中均未检测到这种缺失。SHOX 基因在该区间内被鉴定。

▼ 基因功能

Clement-Jones 等人（2000）使用原位杂交分析人类胚胎发育过程中的 SHOX 和 SHOX2（602504）表达，并参考 Og12x 的表达模式。SHOX的表达模式比SHOX2更受限制，并且在四肢中部以及第一和第二咽弓中最明显。作者提出，这些位点的 SHOX 表达为该基因参与除身材矮小以外的其他特纳耻辱的发育提供了证据，例如肘外翻、膝内翻、高弓腭、小颌畸形和感音神经性耳聋。他们的假设得到了一些 SHOX 无义突变患者存在微妙的特纳特征的骨骼畸形特征的进一步支持。

拉奥等人（2001）表明 SHOX 编码的蛋白质仅位于多种稳定转染细胞系的细胞核内，包括 U2OS、HEK293、COS-7 和 NIH 3T3 细胞。与这种细胞类型无关的核易位相反，仅在成骨细胞系 U2OS 中观察到 SHOX 蛋白在不同荧光素酶报告基因构建体上的反式激活潜力。C 端截短的 SHOX 蛋白，例如与 Leri-Weill 综合征相关的蛋白（LWD; 127300），对于靶基因激活没有活性。作者假设存在以细胞类型特异性方式调节 SHOX 活性的质性性状基因座。

Marchini 等人使用微阵列分析（2007）表明，携带可诱导 SHOX 基因的人骨肉瘤和软骨肉瘤细胞系在 SHOX 诱导后显着上调 NPPB（600295）表达。染色质免疫沉淀和报告基因测定证实 SHOX 结合并激活 NPPB 启动子。人生长板材料的RT-PCR显示SHOX和NPPB共表达，免疫组织化学分析显示这两种蛋白在增殖晚期、肥大前期和肥大软骨细胞中表达。马尔基尼等人（2007）得出结论，NPPB 是骨骼中 SHOX 的下游效应器。

Hristov 等人使用具有可诱导 SHOX 表达的 U2OS 骨肉瘤细胞（2014）发现 SHOX 升高细胞活性氧和氮的含量，诱导溶酶体膜破裂，并激活细胞凋亡的内在线粒体途径。溶酶体膜破裂伴随着活性组织蛋白酶 B（CTSB; 116810）释放到胞质并分泌组织蛋白酶 B。抗氧化剂处理部分保护表达 SHOX 的细胞免受溶酶体膜破裂和凋亡。

▼ 其他特点

Xp 和 Yp 的末端假常染色体配对区域（PAR1）长度约为 2.6 Mb，在雄性减数分裂过程中存在强制性交换，产生雄性特异性重组“热域”，其重组率比基因组平均值高约 20 倍。PAR1 的低分辨率分析表明交叉分布相当随机。相比之下，连锁不平衡和精子交叉分析表明，常染色体区域的交叉往往聚集成1-2kb的“热点”，这些热点位于数十至数百kb的不平衡岛之间。为了确定高分辨率下这种常染色体模式是否也适用于 PAR1，May 等人（2002）检查了 SHOX 基因周围 43 kb 间隔内的连锁不平衡。他们表明，在北欧人群中，不平衡随着物理距离的增加而迅速衰减，这与 PAR1 在雄性减数分裂中重组活跃的时间间隔一致。然而，对精子中 9.9 kb 子区域的分析表明，交叉不是随机分布的，而是聚集成一个强烈的重组热点，其形态与常染色体热点非常相似。因此，PAR1 交叉活性可能受到男性特异性热点的影响，这些热点非常适合通过精子 DNA 分析进行表征。而是聚集成一个强烈的重组热点，其形态与常染色体热点非常相似。因此，PAR1 交叉活性可能受到男性特异性热点的影响，这些热点非常适合通过精子 DNA 分析进行表征。而是聚集成一个强烈的重组热点，其形态与常染色体热点非常相似。因此，PAR1 交叉活性可能受到男性特异性热点的影响，这些热点非常适合通过精子 DNA 分析进行表征。

▼ 分子遗传学

Rao 等人（1997）回顾了 SHOX 基因的缺失（单剂量存在）可能是导致特纳综合征雌性生长障碍的原因的证据。他们指出，他们证明了点突变（312865.0001）的特发性身材矮小女孩（300582）的生长模式完全遵循为特纳女性定义的生长图表。尽管不存在生长激素缺乏症，但特纳雌性从婴儿早期到青春期后期经常接受药理学高剂量的生长激素（139250）治疗。作者评论说，开发基于 SHOX 基因的更具特异性的疗法应该是一个长期目标。

科肖等人（1999）描述了 14 名日本患者的临床特征，这些患者的短臂伪常染色体区域部分单体性涉及 SHOX（n = 11）或伪常染色体区域完全单体性，不涉及性别差异区域上的疾病基因（n = 3）。骨骼评估显示，3 名患者没有明显的骨骼异常，1 名患者表现出第四掌骨短和肘部外翻，其余 10 名患者有马德隆畸形和/或 Leri-Weill 软骨硬化症（LWD; 127300）的中段特征，以及第四掌骨短和/或肘外翻。女性的骨骼病变更为严重，并且随着年龄的增长而变得明显。临床表型和缺失大小之间没有相关性。作者得出结论，SHOX 单倍体不足不仅会导致身材矮小，还会导致特纳骨骼异常（例如第四掌骨短、肘外翻和 LWD），并且生长模式主要取决于 LWD 的存在或不存在。由于骨骼病变以女性为主且受年龄影响，因此推测雌激素对由于SHOX单倍体不足而容易发生生长板过早融合的骨骼组织发挥成熟作用，从而促进骨骼病变的发展。

Leri-Weill 软骨发育不良是一种遗传性骨骼发育不良，其特征是身材不成比例的矮小，主要是肢体中段缩短和手臂马德隆畸形。该疾病显示出显性谱系模式，被认为是常染色体显性遗传，男性和女性之间的表达存在很强的变异性。Pfeiffer（1980）、Castillo 等人等几位作者通过观察患有这种疾病的患者的 XY 易位，引起了对假常染色体区域的关注（1985），库兹涅佐娃等人（1994）和 Guichet 等人（1997）。这促使贝林等人（1998）和 Shears 等人（1998）研究 X 和 Y 染色体假常染色体区域（PAR1）中标记的连锁。Belin 等人在 8 个患有软骨硬化症（他们象征着 DCS）的家庭中（1998）发现与微卫星标记 DXYS233 的连锁（最大 lod = 6.26，theta = 0.0）。由于SHOX基因与特发性生长迟缓和可能的特纳综合征身材矮小有关，因此他们研究了该基因，并在其中7个家族中发现了大规模缺失，并在第八个家族中发现了无义突变，从arg195到ter（R195X）。在一个信息非常丰富的家庭中，发现患有兰格中粒发育不良（LMD；249700）的胎儿从母亲那里遗传了涉及 SHOX 基因的缺失。此外，第二个事件，特纳综合征，由于父系 X 染色体的缺失，导致另一个 SHOX 等位基因的丢失。通过荧光原位杂交证实胎儿中两个 SHOX 等位基因的缺失；发现 DCS 母亲在该基因座上是杂合的。

在患有 Leri-Weill 软骨发育不良的 6 代谱系中，Shears 等人（1998）在 X 和 Y 染色体的 PAR1 区域中建立了与 DXYS6814 的连锁（最大 lod = 6.28，theta = 0.0）。3 个较小谱系的连锁分析将 lod 得分提高到 8.68（theta = 0.0）。他们在 5 个家族中发现了包含 SHOX 基因的亚显微 PAR1 缺失，与 LWD 表型分离。点突变（tyr199 至 ter；312865.0002）预计会产生缺乏末端 94 个氨基酸（SHOXa）或 27 个氨基酸（SHOXb）的截短蛋白质。

斯普兰格等人（1999）观察到一位母亲和她 5 岁的儿子，两人的 X 染色体短臂都有末端缺失。通过分子遗传学分析，断点位于类固醇硫酸酯酶基因（STS；300747）的远端。由于该区域的缺失，该男孩表现出身材矮小（与 SHOX 基因相关）、点状软骨发育不良（与 ASS 基因相关；300180）和智力迟钝（可能与 MRX49 基因座相关；300114）。母子俩都身材矮小，而且都患有双侧马德隆畸形，这是莱里-威尔综合征的一个关键特征。

格里杰里奥尼等人（2000）对 18 名软骨发育不全患者（146000）的 SHOX 基因编码区进行了突变分析，没有发现突变。

席勒等人（2000）研究了来自 18 个不同的德国和荷兰家庭的 32 名 Leri-Weill 软骨发育不良患者，并提供了临床、放射学和分子数据。女性的表型表现通常更严重。在男性中，肌肉肥大是常见的现象。作者在所调查的 18 个家庭中的 10 个中发现了包含 SHOX 基因的亚显微缺失。缺失大小在 100 kb 至 9 Mb 之间变化，与表型的严重程度无关。他们在研究的 LWD 家庭中几乎一半（41%）没有检测到 SHOX 突变。

绪方等人（2000）报道了一位日本女性，患有 45,X[40%]/46,X, der（X）[60%]，原发性闭经，身材高大。她在19岁时被证实患有完全性腺发育不全，并接受激素替代治疗。生长评估显示，她在十几岁之前的正常身高较低，但在十几岁时继续以几乎恒定的身高速度生长，最终身高达到172厘米，超出了她的目标身高范围。FISH 分析表明，der（X）染色体与 Xp 的大约远端一半（包括 SHOX）的重复和大部分 Xq 的缺失有关。这些结果与 47,XXX、46,XX 性腺发育不全、47,XXY、46,XY 性腺发育不全和 46,X, idic（Xq-）的成人身高数据相结合，表明该女性身材高大是由 der（X）染色体上的 SHOX 重复和性腺雌激素缺乏的综合影响造成的。此外，该女性与雌激素抵抗或芳香酶缺乏的患者生长模式的相似性表明，SHOX 的额外拷贝与性腺雌激素缺乏的关联可能代表了青少年后期或成年期持续生长导致身材高大的进一步临床实体。

胡贝尔等人（2001）研究了 8 个患有软骨骨质增生表型的家族，报告了 5 个家族的 SHOX 基因点突变和 3 个家族的缺失。点突变包括 4 个无义突变和一个错义突变，导致精氨酸残基被半胱氨酸取代（312865.0007）。结合他们之前的工作结果（Belin et al., 1998），具有这种表型的 16 个家族中有 10 个具有 SHOX 基因缺失，而 16 个家族中有 6 个具有点突变。

LWD 可以通过 SHOX 基因的单倍体不足来定义。罗斯等人（2001）研究了 21 个 LWD 家庭（43 个受影响的 LWD 受试者，包括 32 名女性和 11 名男性，年龄 3 至 56 岁），并证实 SHOX 异常。来自 17 个家庭（81%）的受影响个体存在 SHOX 缺失，4 个家庭（19%）中检测到点突变。在 LWD 受试者中，身高缺陷范围为 -4.6 至 +0.6 SD（平均值 +/- SD = -2.2 +/- 1.0）。SHOX 突变对年龄、性别、青春期状态或父母起源对身高 z 得分没有显着影响。LWD 的身高缺陷大约是特纳综合征的三分之二。74% 的 LWD 儿童和成人存在马德隆畸形，女性比男性更常见、更严重。与特纳综合征人群相比，LWD 人群中马德隆畸形的患病率更高。两个人群中携带角增大、高腭弓和脊柱侧凸的患病率相似。

拉波尔德等人（2002）研究了身材矮小患者 SHOX 突变的发生率和类型。他们通过 SSCP 分析了 SHOX 基因的基因内突变，然后对 750 名患者进行了测序，并通过 FISH 对 150 名患者（总共 900 名患者）进行了完全基因删除。所有患者的核型均正常，年龄身高低于国家身高标准的第三百分位数或-2 SD。在诊断时，所有这些人都没有明显的骨骼特征，让人想起莱里-威尔综合征。在 750 名患者的基因内突变分析中，有 9 名患者发现了沉默、错义和无义突变以及 SHOX 编码区的小缺失。在 150 名基因缺失研究患者中，有 3 名患者检测到基因完全缺失。根据父母和正常对照个体的基因型-表型关系，9 个基因内突变中的至少 3 个被判断为具有功能。作者得出的结论是，2.4% 的身材矮小儿童患有 SHOX 突变，并且突变谱存在偏差，绝大多数会导致基因完全缺失。

尼斯勒等人（2002）描述了一个在线人类 SHOX 突变数据库，其中包含 29 个独特的基因内突变，这些突变已在 39 名不相关的患者中检测到。数据库中不包括完整的 SHOX 基因缺失，它代表了大多数可检测到的 SHOX 突变（Rappold 等，2002）。

Zinn 等人在患有兰格中粒发育不良（249700）的男性中（2002）在 SHOX 基因的外显子 6a 中鉴定出半合子或纯合子 1-bp 插入（312865.0009），导致移码，用 50 个新氨基酸取代 C 末端，从而删除了假定的 SH3 结合位点。津恩等人（2002）得出结论，SHOXa 同工型对于正常骨骼发育至关重要。

莫里齐奥等人（2003）对 56 名原因不明的身材矮小患者进行荧光原位杂交，发现 4 名患者（7.1%）存在 SHOX 基因缺失。这些患者的体格检查或上肢和下肢的 X 光检查均未发现骨骼异常。

托马斯等人（2004）描述了一个家庭，其中数名成员和一个胎儿的 SHOX 基因发生突变。祖母、母亲和叔叔都携带大约 200 kb 的间质缺失，其中包括整个 SHOX 基因。他们的病情较轻，没有马德隆畸形，最初诊断为软骨发育不全（146000）。这种缺失被遗传给胎儿，胎儿还遗传了一个额外的 Xp 缺失（Xpter-p22.12），其中包括来自她染色体正常的父亲的 SHOX 基因。胎儿的超声扫描和随后的尸检结果与兰格中粒发育不良一致。

宾德等人（2004）试图确定 Leri-Weill 软骨骨质增生症中 SHOX 突变的患病率，并研究与突变、性别、初潮年龄和手腕畸形相关的生长障碍程度。20个家系中有14个（70%）检测到SHOX突变，其中7个缺失（4个从头）和7个点突变（1个从头）。后者包括 SHOX 同源结构域的 5 个错义突变、截断整个同源结构域的 1 个无义突变（E102X; 312865.0011）和导致 SHOX C 端延长的 1 个点突变（X293R; 312865.0012）。作者得出结论，SHOX 缺陷是 Leri-Weill 软骨骨质增生症的主要原因。生长障碍发生在生命的最初几年，平均身高下降 2.16 个标准差，而青春期生长可能仅受到轻微影响或不受影响。手腕畸形严重的儿童明显比轻度畸形的儿童矮。生长激素（139250）治疗的效果因人而异。

施耐德等人（2005）分析了 118 名无关的 Leri-Weill 软骨发育不良患者和超过 1,500 名特发性身材矮小患者的 SHOX 缺失情况。他们在 34% 的 Leri-Weill 软骨发育不良患者和 2% 的特发性身材矮小患者中检测到缺失。在 27 名 Leri-Weill 软骨骨发育不良患者和 6 名特发性身材矮小患者中，通过使用假常染色体多态性标记的 PCR 和使用粘粒克隆的荧光原位杂交进行了详细的缺失图谱分析。施耐德等人（2005）表明，尽管所识别的缺失大小不同，但大多数（73%）测试的患者都有一个明显的近端缺失断点。

施耐德等人（2005）研究了特发性身材矮小和 LWD 患者的 SHOX 基因同源域中的 9 个错义突变，并证明其中 8 个突变中 DNA 结合丧失、二聚化能力降低和/或核易位受损。剩余的 R153L 突变（312865.0005）在转录激活方面存在缺陷，尽管它仍然能够与 DNA 结合、二聚化并易位至细胞核。施耐德等人（2005）得出结论，同源域中的单个错义突变从根本上损害了关键的 SHOX 功能，从而导致身材矮小和 LWD 的表型。

津恩等人（2006）研究了由 Ross 等人确定的 Leri-Weill 软骨发育不良中 SHOX 的缺失（2001）。他们的结果与 Schneider 等人报告的结果明显不同（2005）。他们发现了一个重组热点，距离 Schneider 等人报道的热点近数百个碱基（2005）。造成这种差异的原因尚不清楚。

约 60% 的 LWD 病例中已发现 SHOX 缺陷，而其余病例的分子基础尚不清楚。这表明 SHOX 的未分析区域（例如上游、基因内或下游调控序列）存在异质性或存在突变。因此，Benito-Sanz 等人使用一组新的微卫星标记（2005）对 80 名 LWD 患者的假常染色体区域 1（PAR1）进行了筛查，其中 SHOX 缺失和突变已被排除。他们确定了 12 名 LWD 患者，这些患者表现出一类新型 PAR1 缺失，其中不包括 SHOX 基因。缺失的大小可变，并且对应到 SHOX 下游至少 30 至 530 kb。这种类型的缺失占患者的15%。在所有情况下，缺失都与表型共分离。SHOX 缺失的患者和此类新型 PAR1 缺失的患者之间没有观察到明显的表型差异。因此，他们确定了与 LWD 发病机制有关的第二个 PAR1 区域。研究结果表明 PAR1 中存在 SHOX 转录的远端调控元件，或者存在明显参与骨骼发育控制的额外基因座。贝尼托-桑斯等人（2005）建议，该区域的缺失分析应纳入 LWD、Langer 中粒发育不良（LMD; 249700）和特发性身材矮小（ISS）患者的突变筛查中。他们确定了与 LWD 发病机制有关的第二个 PAR1 区域。研究结果表明 PAR1 中存在 SHOX 转录的远端调控元件，或者存在明显参与骨骼发育控制的额外基因座。贝尼托-桑斯等人（2005）建议，该区域的缺失分析应纳入 LWD、Langer 中粒发育不良（LMD; 249700）和特发性身材矮小（ISS）患者的突变筛查中。他们确定了与 LWD 发病机制有关的第二个 PAR1 区域。研究结果表明 PAR1 中存在 SHOX 转录的远端调控元件，或者存在明显参与骨骼发育控制的额外基因座。贝尼托-桑斯等人（2005）建议，该区域的缺失分析应纳入 LWD、Langer 中粒发育不良（LMD; 249700）和特发性身材矮小（ISS）患者的突变筛查中。

贝尼托-桑斯等人（2006）在 47 名患有 LWD 的欧洲患者和 1 名患有 Langer 中粒发育不良的欧洲患者中描述了 SHOX 缺失限制。他们在 LWD/LMD 患者中检测到 SHOX 缺失的高水平遗传异质性，这些患者的缺失比例很大，超出了 PAR1 边界。没有发现重组热点。

拉波尔德等人（2007）在来自不同国家的 1,608 名无关的青春期前散发性或家族性身材矮小儿童中，有 68 名（4.2%）发现了 SHOX 基因的突变或缺失，其中包括 55 名诊断为 Leri-Weill 软骨发育不良的儿童中的 32 名（58%）和 1,534 名诊断为特发性身材矮小的 34 名（2.2%）。两名患者未进行分类。基因改变包括完全缺失（70.6%的病例）、部分缺失（5.9%）和点突变（23.5%）。尽管伴或不伴 SHOX 突变的非综合征性身材矮小患者的平均身高标准差评分没有差异，但具有 SHOX 突变的患者出现某些骨骼畸形和畸形体征的频率较高，例如前臂和小腿短、肘外翻、马德隆畸形、高弓腭和肌肉肥大。

Gatta 等人对 15 名 Leri-Weill 软骨发育不良患者的 SHOX 缺失进行了鉴定和表征（2007）使用多重连接探针扩增（MLPA）测定。在 7 名患者中证实了 SHOX 杂合缺失，并公开了 2 个不同的近端断点。在 3 名携带染色体异常的患者中，MLPA 分析发现了染色体重排，除了 SHOX 缺失之外，还显示了映射在 X 和 Y 染色体上的其他基因的获得或丢失。加塔等人（2007）指出MLPA分析可以在口腔拭子上进行，并且该技术代表了筛选SHOX缺失的快速、简单和高通量的方法。它可能比 FISH 或基因内 CA 重复的微卫星分析提供更多信息。

布莱尔等人（2007）报道了一对母子患有眼前节异常以及介于 LWD 和 LMD 之间的异常骨骼表型。Kivlin 等人之前描述过母亲（1993），发现 X 染色体有 46,X,inv（X）（p22.3q27）中心倒位；她的儿子得到了 46,Y,rec（X）dup（Xq）inv（X）（p22.3q27）重组 X 染色体。阵列 CGH 定位将 Xp22.33 断点定位于 SHOX 基因的 30 至 68 kb 5-prime，表明母亲和儿子的骨骼发育不良与 LWD 和 LMD 等位，并且是 SHOX 错误表达的结果。Xq27.1 断点（SOX3 基因（313430）的约 90 kb 3-prime）可能是造成前房异常的原因。

Barca-Tierno 等人在 12 个具有 LWD 或 LMD 的西班牙多厅影院家族中（2011）分别鉴定了 SHOX 基因中 A170P 突变（312865.0014）的杂合性或纯合性。微卫星分析揭示了 SHOX 周围有一个共同的单倍型，证实了共同祖先的存在，该祖先可能是吉普赛人，因为 12 个家庭中有 11 个属于该种族群体。同一位置的另一个突变 A170D（312865.0015）在 2 个患有 LWD 的无关非吉普赛西班牙家庭中被发现。

SHOX 下游监管域的删除

贝尔托雷利等人（2007）报道了一个由近亲父母孕育的胎儿患有 Langer 中粒发育不良，这是由于从 SHOX 基因下游的外显子 6b 延伸 1.1 Mb 并包含顺式作用增强子区域的纯合缺失所致（312865.0013）。父母双方都是突变杂合子，都患有莱里-威尔综合征。

萨伯瓦尔等人（2007）分析了 122 名具有 LWD 临床表现的患者的 DNA，发现 17 名患者存在基因内突变，47 名患者存在整个基因缺失；进一步筛选确定了 4 个具有完整 SHOX 编码区的家族，这些家族在 3-prime 伪常染色体区域有微缺失，共同的缺失间隔约为 200 kb，每个家族中与疾病隔离。比较遗传分析显示该区间内有8个高度保守的非编码DNA元件（CNE2至CNE9），位于SHOX基因下游48至215 kb之间，功能分析表明CNE4、CNE5和CNE9在鸡胚胎四肢发育中具有顺式调控活性。萨伯瓦尔等人。

陈等人（2009）分析了 735 名特发性身材矮小（ISS）患者和 58 名 Leri-Weill 综合征患者性染色体假常染色体区域的拷贝数变异。他们在 ISS 患者的假常染色体区域发现了 31 个微缺失，其中 8 个仅涉及位于 SHOX 基因着丝粒至少 150 kb 处的增强子 CNE（CNE7、CNE8 和 CNE9）。在 Leri-Weill 综合征患者中，鉴定出 29 个微缺失，其中 13 个涉及 CNE，且 SHOX 基因保持完整。在 100 个对照中未发现这些缺失。陈等人（2009）得出结论，SHOX 下游区域的增强子缺失是特发性身材矮小和 Leri-Weill 综合征患者生长障碍的一个相对常见的原因。

▼ 等位基因变体（16 个选定示例）：.

0001 身材矮小、特发性、X 连锁
SHOX、ARG195TER
拉奥等人（1997）在 91 名不相关的男性和女性特发性身材矮小患者（300582）中寻找 SHOX 基因的小重排或点突变，定义为身高低于平均值 2 个标准差或更多。他们设计了 6 组 PCR 引物，不仅可以扩增单个外显子，还可以扩增外显子侧翼的序列和一小部分 5 引物非翻译区。在 1 个欧洲血统的个体中，Rao 等人（1997）鉴定了外显子 5 中的 674C-T 转变，导致 arg195 到 ter（R195X）取代和缺乏高度保守的 3 引物区域的截短蛋白质。正常白人的 300 条染色体中不存在这种突变。在先证者的家谱中，所有 5 名身材矮小的个体都表现出异常的 SSCP 转变和 R195X 替代。受影响成员已发现3代。

.0002 LERI-Weill 软骨发育不良
SHOX，TYR199TER
在一个 3 代患有 Leri-Weill 软骨发育不良（LWD; 127300）的家族中，Shears 等人（1998）证明了核苷酸 688 处的 C-to-G 点突变，将 TAC（tyr）转换为 TAG（stop）。该突变产生了缺少末端 94 个氨基酸（SHOXa）或 27 个氨基酸（SHOXb）的截短蛋白质。

.0003 LANGER 中体发育不良
LERI-WEILL 软骨发育不全，包括
SHOX、DEL
在患有 Langer 中体发育不良（LMD; 249700）的胎儿中，Belin 等人（1998）通过荧光原位杂交证实了两个 SHOX 等位基因的缺失。母亲患有 Leri-Weill 软骨骨质增生症（LWD; 127300），被发现该基因座是杂合子。贝林等人（1998）表明 Langer 中粒发育不良是由 SHOX 基因座的纯合突变引起的。剪刀等人（1998）同样证明了涉及 SHOX 基因的纯合缺失在兰格发育不良的病因学中的作用。

Ogata 等人在一名患有兰格中粒发育不良的男婴中（2002）发现 SHOX 无效。FISH 分析显示婴儿的 Y 染色体和其父亲的 X 染色体均缺失 SHOX，这表明 2 名男性存在杂合性 SHOX 缺失。该婴儿的外显子 4（312865.0008）的同源框结构域也携带错义突变。父亲患有轻度莱里-威尔软骨骨质增生症。

Zinn 等人在患有兰格中粒发育不良的女性中（2002）鉴定出一个 SHOX 等位基因的完全缺失和另一个等位基因的移码（312865.0010），该等位基因仅在同源域的 13 个氨基酸后截断了蛋白质，这可能使她的 SHOX 纯合性无效。

.0004 LERI-Weill 软骨骨质增生
SHOX，LEU132VAL
在一名患有 Leri-Weill 软骨骨质增生（127300）的患者中，Grigelioniene 等人（2000）鉴定了 SHOX 基因中的 485C-G 颠换，导致 leu132 氨基酸替换为 val 氨基酸。

.0005 LERI-Weill 软骨骨质增生
SHOX，ARG153LEU
在患有 Leri-Weill 软骨骨质增生（127300）的患者中，Grigelioniene 等人（2000）鉴定了 SHOX 基因中的 549G-T 颠换，导致 arg153 到 leu（R153L）氨基酸取代。

Hristov 等人使用表达诱导型 SHOX 结构的 U2OS 细胞（2014）发现，与野生型相比，带有 R153L 突变的 SHOX 不会诱导细胞凋亡、氧化应激或溶酶体膜破裂。

.0006 LERI-Weill 软骨骨质增生
SHOX，1-BP DEL，1272G
在患有 Leri-Weill 软骨骨质增生（127300）的患者中，Grigelioniene 等人（2000）鉴定出 SHOX 基因的 1272G 缺失，导致氨基酸序列第 75 位出现过早终止密码子。

.0007 LERI-WEILL 软骨骨质增生
SHOX，ARG173CYS
在患有软骨骨质增生（127300）的家庭中，Huber 等人（2001）在SHOX基因的核苷酸517处检测到C到T的转变，导致残基173处的精氨酸被半胱氨酸取代（R173C）。取代发生在同源结构域识别螺旋的高度保守区域。

剪刀等人（2002）研究了一个西班牙近亲家庭，其中父亲和外祖母患有 Leri-Weill 软骨发育不良，一名新生儿男性及其母亲患有 Langer 中体发育不良（249700），导致“伪显性”遗传模式。SHOX R173C 突变在母亲和孩子中鉴定为纯合状态，在父亲和祖母中鉴定为杂合状态。

.0008 LANGER 中粒发育不良
LERI-WEILL 软骨发育不全，包括
SHOX、ARG168TRP
绪方等人（2002）报告了一个日本家庭的临床和分子发现，该家庭由一名 SHOX 无效性男婴及其 4 名 SHOX 单倍体不足的家庭成员组成。男婴患有 Langer 中体发育不良（249700），青春期前的妹妹患有特发性身材矮小表型，没有明显的骨骼特征，父亲患有轻度 Leri-Weill 软骨发育不良（127300），母亲和外祖母患有中度 Leri-Weill 软骨发育不良。这5名受试者缺乏临床上可识别的短掌骨、肘外翻、高弓腭、短颈和小颌，以及复发性中耳炎和听力损失。荧光原位杂交和序列分析显示先证者存在涉及SHOX（312865.）的假常染色体微缺失。0003）和外显子 4 处同源框结构域中的 502C-T 转变导致密码子 168（R168W）处出现 arg 至 trp 错义突变。父亲为 SHOX 缺失杂合子，妹妹、母亲和祖母为 C502T 突变杂合子。作者得出的结论是，这些结果与之前的研究结果相结合，表明特纳综合征中不存在或罕见的中体骨骼特征，如 Langer 中体发育不良和 Leri-Weill 软骨发育不良，主要是由 SHOX 剂量效应和性腺雌激素的骨成熟效应引起的，而其他骨骼特征，如短掌骨、肘外翻和各种颅面和颈部骨骼柱头，这在特纳综合征中很常见，

.0009 LANGER 中胚层发育不良
SHOX，1-BP INS，723C
对于一名患有 Langer 中胚层发育不良（249700）的男性，Zinn 等人（2002）在 SHOX 基因的外显子 6a 的 6 个 C 序列中发现了 C（723insC）的半合子或纯合插入。该插入导致移码，用 50 个新氨基酸取代 C 末端，从而删除了假定的 SH3 结合位点。津恩等人（2002）得出结论，SHOXa 同工型对于正常骨骼发育至关重要。

.0010 LANGER 中胚层发育不良
SHOX，2-BP INS，350AG
在一名患有 Langer 中胚层发育不良（249700）的女性中，Zinn 等人（2002）鉴定出一个 SHOX 等位基因（312865.0003）的完全缺失和一个 2 bp 插入（350insAG），导致另一个等位基因发生移码，仅在同源结构域的 13 个氨基酸后截断该蛋白质，可能使她的 SHOX 纯合子无效。父母研究表明，她的父亲是移码突变杂合子。

.0011 LERI-Weill 软骨发育不良
SHOX，GLU102TER
2 名患有 Leri-Weill 软骨发育不良（127300）的同胞及其受影响的父亲，Binder 等人（2004）在 SHOX 基因外显子 3 的核苷酸 304 处检测到 G 到 T 的颠换，导致谷氨酰胺 102（E102X）处的蛋白质过早终止。预计截断将导致同源域完全丢失。

.0012 LERI-Weill 软骨发育不良
SHOX，TER293ARG
在一名患有 Leri-Weill 软骨发育不良（127300）的男孩及其受影响的母亲中，Binder 等人（2004）在 SHOX 基因的核苷酸 877 处发现了 T 到 C 的转变，影响了终止密码子（X293R）。该突变预计会延长 SHOX 蛋白并添加 48 个 C 端氨基酸。

.0013 LANGER MESOMELIC DYSPLASIA
LERI-WEILL DYSCHONDROSTEOSIS，包括
SHOX，1.1-MB DEL
Bertorelli 等人（2007）报道了一个由近亲父母孕育的胎儿患有 Langer 中粒发育不良（249700），这是由于从 SHOX 基因外显子 6b 下游延伸 1.1 Mb 并包含顺式作用增强子区域的纯合缺失所致。父母双方均为杂合性缺失，均具有典型的 Leri-Weill 综合征（127300）的特征。之前的一个具有兰格中粒发育不良特征的胎儿也被发现是该突变的纯合子。最初对父母 SHOX 突变进行的常规基因检测未发现任何突变，随后通过多重连接依赖性探针扩增进行缺失分析。

.0014 LERI-WEILL 软骨发育不良
LANGER 中段发育不良，包括
SHOX、ALA170PRO
Barca-Tierno 等人在来自 12 个西班牙多重家族的 34 名患有 Leri-Weill 软骨发育不良（127300）和 4 名患有 Langer 间质发育不良（249700）的个体中，其中 2 名之前已被研究过（Sabherwal 等人（2004, 2004））（2011）分别鉴定了 SHOX 基因中 508G-C 颠换的杂合性或纯合性，导致 ala170 到 pro（A170P）的取代。微卫星分析揭示了 SHOX 周围有一个共同的单倍型，证实了共同祖先的存在，该祖先可能是吉普赛人，因为 12 个家庭中有 11 个属于该种族群体。在 359 名东欧吉普赛人中未发现这种突变。U2OS 细胞中的瞬时转染研究表明，A170P 突变蛋白未能定位到细胞核。将 A170P 纯合 22 周大胎儿的人类生长板中突变体 SHOX 的表达与 23 周大正常胎儿生长板的表达进行比较：在对照和 LMD 生长板的静止区、增殖区和肥大区中均观察到 SHOX。然而，在LMD生长板的保留区，软骨细胞增大并成对出现，而在增殖区，软骨细胞的柱状堆积杂乱，软骨细胞出现不明确的柱状和较小的簇。

.0015 LERI-Weill 软骨发育不良
SHOX，ALA170ASP
在来自 2 个不相关的非吉普赛西班牙家庭的患有 Leri-Weill 软骨发育不良（127300）的受影响个体中，Barca-Tierno 等人（2011）鉴定了 SHOX 基因中 509C-A 颠换的杂合性，导致 ala170 到 asp（A170D）的取代。没有观察到常见的 SHOX 单倍型。

.0016 LERI-WEILL 软骨发育不良
矮身材，特发性，X 连锁，包含
SHOX，47.5-KB DEL，下游增强剂
贝尼托-桑斯等人（2012）在 124 名患有 Leri-Weill 软骨骨质不良的先证者中的 19 名（127300）（15.3%）和 576 名特发性短骨先证者中的 11 名中，在 SHOX 基因下游的伪常染色体区域 1（PAR1）中发现了相同的 47,543 bp 缺失（chrX:700,549-748,093, GRCh37）身材（300582）（1.9%）。在删除的序列中鉴定出了八个进化保守区（ECR），并且对所有 ECR 的 SHOX 调节活性进行了评估。胚胎鸡肢的染色体构象捕获测定表明，ECR1 与 SHOX 近端启动子附近或内部的序列相互作用。荧光素酶报告基因检测证实 ECR1 作为方向和位置无关的增强子发挥作用。