终末骨发育不良; TOD

终末骨发育不良和色素缺陷；TODPD
ODPD
骨发育不良，指趾化，伴有面部色素缺陷和多个系带；ODPF
ODPF 综合症

终末骨发育不良是一种 X 连锁显性男性致死性疾病，其特征是婴儿期四肢骨骼发育不良、皮肤色素缺陷和复发性手指纤维瘤（Sun 等，2010）。

▼ 临床特征

张等人（2000）在一个 4 代家庭中发现了一种新的肢体畸形综合征。该综合征的特点是手脚骨骨化异常和延迟，导致短指、弯曲指和斜指、严重的肢体畸形和关节挛缩。此外，受影响的个体面部和头皮上有色素性皮肤病变，畸形特征包括距离过远和多个系带。该表型让人想起 Bloem 等人所描述的表型（1974）和堀井等人（1998）在零星病例中。

巴西诺等人（2000）对张等人报道的家庭进行了完整的描述（2000）。该综合征在 4 代中有 10 名女性出现。这是通过一名 4 个月大的女性确定的，该女性患有多种异常，包括距离过远、虹膜缺损、耳朵位置低、中面部发育不全、面部和头皮“凹陷”色素异常、广泛性短指和指纤维瘤病。受影响的女性活产后代的男女比例降低，其中一些还有多次流产史。一些受影响的家庭成员表现出中体弯曲和/或手臂和腿缩短，这表明骨骼发育不良可能不仅限于手和脚。据报道，在先证者中观察到的指趾纤维瘤存在于大多数受影响的女性中，但随着年龄的增长而消退。在某些情况下，受影响的女性指尖上有残留的线性疤痕样病变。缺乏受影响的男性、家系中男性后代数量的减少以及家族中自然流产的数量支持男性致命的 X 连锁显性病因。

布劳宁等人（2000）描述了 5 名患有这种情况的女性患者，其中 2 人有亲属关系（母亲和她的女儿）。布洛姆等人之前描述过的母亲（1974），患有复发性指纤维瘤、右眼睑下垂和前额色素异常。她的女儿患有局灶性真皮发育不全、虹膜和眼睑缺损、肛门狭窄以及广泛的肢体畸形；她在 3 个月大时患上了指间纤维瘤。3 例散发病例，其中 1 例先前由 Bloem 等人描述（1974），患有多发性手指纤维瘤、颞区色素性病变和肢体畸形。

巴龙西尼等人（2007）描述了一名 2 岁的意大利女孩，她完全表现出该综合征，包括皮肤缺损、骨骼异常以及手指和脚趾复发性纤维瘤。她的母亲只有多个肥大的口腔系带。X 染色体失活研究显示，女儿的母体 X 染色体沉默，导致 X 失活（100%）极度偏斜；母亲的 X 失活也极度偏斜（100%）。

Kokitsu-Nakata 等人（2008）描述了一名巴西女孩具有这种疾病的典型特征，包括皮肤缺陷、骨骼异常以及手指和脚趾的复发性纤维瘤。

布鲁内蒂-皮耶里等人（2010）重新研究了最初由Zhang等人报道的患有终末骨发育不良和色素缺陷的家庭（2000），回顾临床和放射学特征。最初在先证者身上观察到的手指纤维瘤在后来的评估中没有出现，而且她有特别引人注目的腕骨和跗骨联合，这在早期的报告中没有注意到，因为腕骨尚未骨化。尽管该疾病的骨骼表现主要涉及手和脚，但 Brunetti-Pieri 等人（2010）观察到更广泛的骨受累，包括弯曲、中段缩短、骨质地异常、局部骨质疏松区域、囊性病变和无定形骨化，这表明基质降解可能存在缺陷。他们还指出，在这个家庭中，

阿扎克利等人（2019）描述了一名土耳其女孩的症状，包括身材矮小、胸部短宽、脊柱侧凸、长骨弯曲和掌骨跗骨紊乱。其他发现包括皮肤色素异常、指纤维瘤和多个系带。该患者患有右侧虹膜缺损和左侧虹膜异位。心脏检查结果包括肺动脉狭窄、房间隔缺损和室间隔肥厚。面部畸形包括鼻梁凹陷和距离过远。她的头皮上有一个脱发区，该区域的皮肤活检结果与先天性平滑肌错构瘤一致。

▼ 测绘

利用雄激素受体位点的甲基化测定来评估 X 失活，Zhang 等人（2000）发现，研究的所有 7 名受影响的女性都表现出携带突变的母体 X 染色体优先失活，而 2 名未受影响的女性则表现出随机模式。这一发现表明该疾病与 X 染色体有关。在连锁研究中，对于对应到 Xq27.3-q28 的 5 个标记，在重组分数为零时获得了 3.16 的最大 lod 分数。

布鲁内蒂-皮耶里等人（2010）重新研究了最初由Zhang等人报道的患有终末骨发育不良和色素缺陷的家庭（2000），从标记 rs1860929 到 qter 获得了 2.9 的最大多点 lod 分数；仅在受影响的个体中发现了相同的单倍型。减少的遗传区间被细化为Xq28-qter，一个包含100多个基因的区域。

▼ 分子遗传学

在 3 个家族的受影响成员中，孤立出终末骨发育不良，其中 2 个家族先前由 Breuning 等人描述过（2000）和 Baroncini 等人（2007），以及 3 名散发病例，之前由 Horii 等人描述过（1998），德鲁特等人（2005）和布劳宁等人（2000），孙等人（2010）发现了 FLNA 基因中的一个致病突变：c.5217G-A 转换激活了一个隐秘的剪接位点，去除了外显子 31 的最后 48 个核苷酸，并导致 16 个氨基酸的丢失（300017.0029）。在家族中，变异体与疾病分离。孙等人（2010）表明，由于 X 染色体非随机失活，突变等位基因在患者成纤维细胞中不表达。仅在从 15 年手术切除的材料中获得的培养纤维瘤细胞中检测到突变等位基因的 RNA 表达。在 400 个对照 X 染色体、千人基因组计划的试点数据或 FLNA 基因变异数据库中均未发现该突变。由于预计该突变会去除细丝蛋白重复序列 15 表面的序列，Sun 等人（2010）表明细丝蛋白 A 蛋白中的缺失区域会影响或阻止细丝蛋白 A 与其他蛋白的相互作用。

在一名患有终末期骨发育不良和色素缺陷的土耳其女孩中，Azakli 等人（2019）鉴定了 FLNA 基因中反复出现的 c.5217G-A 突变的杂合性。

排除研究

在一个患有终末骨发育不良和对应到 Xq28-qter 的色素缺陷的家族中，最初由Zhang等人报道（2000），布鲁内蒂-皮耶里等人（2010）对候选 FAM58A（300708）和 FLNA 基因的内含子-外显子连接和外显子进行了测序，但没有发现任何突变。