SEC24相关基因家族，成员D; SEC24D

KIAA0755

HGNC 批准的基因符号：SEC24D

细胞遗传学位置：4q26 基因组坐标（GRCh38）：4:118,722,822-118,836,125（来自 NCBI）

▼ 描述

在酵母中，Sec23-Sec24 复合物是外壳蛋白 II（COPII；参见 601924）包被的囊泡的组成部分，介导内质网的蛋白质转运。SEC24D 是与酵母 Sec24 显示结构和功能同源性的几种哺乳动物蛋白之一（Tang 等人，1999）。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人（1998）从尺寸分级的脑 cDNA 文库中克隆了 SEC24D，并将其命名为 KIAA0755。推导的 1,032 个氨基酸的蛋白质与 SEC24C（607185）具有 55.4% 的序列同一性。RT-PCR 分析显示普遍存在，在肺、睾丸和卵巢中表达最高，在心脏、肝脏和胰腺中表达中等，在脑、骨骼肌、肾和脾中表达最低。

唐等人（1999）从胰腺 cDNA 文库中克隆了 SEC24D。他们确定 SEC24A（607183）和 SEC24B（607184）具有约 56% 的序列同一性，而 SEC24C 和 SEC24D 具有约 52% 的序列同一性。然而，这两对之间的同一性只有 20% 左右。当在 COS 细胞中表达时，SEC24C 和 SEC24D 均显示细胞质染色和核周囊泡结构染色。两者的核周膜相关染色也与 SEC13 的核周膜相关染色很好地共定位（参见 600152）。

贝恩斯等人（2013）报道小鼠 Sec24d 蛋白含有 1,032 个氨基酸。实时 RT-PCR 分析检测到多种小鼠组织中 Sec24d 的表达。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Nagase 等人。Garbes 等（1998）将 SEC24D 基因对应到 4 号染色体（2015）指出 SEC24D 基因对应到染色体 4q26。

贝恩斯等人（2013）报道小鼠 Sec24d 基因对应到染色体 3G1。

▼ 分子遗传学

Garbes 等人发现，来自 2 个 Cole-Carpenter 综合征 2（CLCRP2; 616294）家族的 3 名受影响个体在产前发病时表现出严重的颅骨骨化紊乱和多处骨折（2015）鉴定了 SEC24D 基因突变的复合杂合性（607186.0001-607186.0003）。

Moosa 等人对一名 16 个月大的女孩进行了研究，该女孩的父母非近亲结婚，临床诊断为中度成骨不全症（OI）（2016）鉴定了 SEC24D 基因中的复合杂合突变（607186.0004-607186.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的表型分离。

在 2 名无血缘关系的男性中，均为非近亲结婚的中国父母所生，临床诊断为成骨不全症，Zhang 等人（2017）鉴定了 SEC24D 基因中的复合杂合突变（607186.0006-607186.0009）。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的表型分离。

Takeyari 等人在一名患有 Cole-Carpenter 综合征 2 的 15 岁日本男孩中进行了研究（2018）鉴定了 SEC24D 基因中的复合杂合突变（R313H，607186.0008 和 R484X，607186.0010）。R313H突变遗传自他的母亲，但无法检测到他父亲的DNA。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，但不存在于公共或内部外显子组数据库中。

▼ 动物模型

Baines 等人（2013）描述了在 Sec24d 基因的内含子 8 中插入基因陷阱的小鼠。基因陷阱等位基因杂合的小鼠发育正常并且具有生育能力，而等位基因纯合的胚胎在8细胞阶段之前死亡。贝恩斯等人（2013）描述了 Sec24d 内含子 20 中的第二个基因陷阱插入，由于插入周围残留正常剪接，该插入允许野生型 Sec24d 转录物表达不到 0.1%。在胚胎第 11.5 天（E11.5）检测到第二个基因陷阱等位基因纯合的胚胎，但不超过 E13.5。在 E10.5，第二个基因捕获等位基因纯合的小鼠在组织学上与野生型同窝小鼠无法区分，并且具有可见的心跳。

▼ 等位基因变异体（10 个选定示例）：.

0001 COLE-CARPENTER 综合征 2
SEC24D、SER1015PHE
Garbes 等人在来自 2 个德国家庭的 3 名受影响个体中发现，这些个体的颅骨骨化严重紊乱，并伴有产前发病的多处骨折（CLCRP2；616294）（2015）鉴定了 SEC24D 基因突变的复合杂合性，包括 SEC24D 基因外显子 23 中的 c.3044C-T 转换（c.3044C-T，NM_014822.2），导致两个家族共有的 IxM 口袋附近的 ser1015 到 phe（S1015F）替换。第一家庭未受影响的母亲和第二家庭未受影响的父亲均来自居住在德国西南部的家庭，携带S1015F杂合突变；单倍型分析揭示了 rs6533681 和 rs2255457（chr4:114,309,589-128,554,154）之间的 14 Mb 共享区域，证实 S1015F 代表创始人突变。在第一个家庭里，7 岁男性先证者的 S1015F 和外显子 5 中的 c.613C-T 转换是复合杂合子，导致 gln205 到 ter（Q205X; 607186.0002）的替换；他未受影响的希腊父亲是 Q205X 突变杂合子。在第二个家族中，2个受影响的女性胎儿为 S1015F 复合杂合子，并且 SEC24D 基因的外显子 22 中存在 c.2933A-C 颠换，导致凝溶胶蛋白样结构域的 α 螺旋中发生 gln978-to-pro（Q978P; 607186.0003）取代；他们未受影响的母亲是 Q978P 杂合子。S1015F和Q978P错义突变都涉及高度保守的残基，并且在外显子组变异服务器、1000基因组计划或外显子组聚合联盟数据库中均未发现。

.0002 COLE-CARPENTER 综合征 2
SEC24D, GLN205TER
用于讨论 SEC24D 基因中的 gln205-to-ter（Q205X）突变（c.613C-T, NM_014822.2），该突变在患有 Cole-Carpenter 综合征 2 的 7 岁男孩中以复合杂合状态发现（CLCRP2; 616） 294）加布斯等人（2015），参见 607186.0001。

.0003 COLE-CARPENTER 综合征 2
SEC24D, GLN978PRO
用于讨论 SEC24D 基因中的 gln978-to-pro（Q978P）突变（c.2933A-C, NM_014822.2），该突变在 2 个患有 Cole-Carpenter 综合征 - 2（CLCRP2; 6162）的女性胎儿中以复合杂合状态发现94）加布斯等人（2015），参见 607186.0001。

.0004 COLE-CARPENTER 综合征 2
SEC24D、1-BP DUP、113C Moosa 等人发现
，一名 16 个月大的女孩出生于非近亲中国父母，临床诊断为成骨不全症（CLCRP2；616294）（2016）鉴定了 SEC24D 基因中的复合杂合突变：外显子 2 中的 1 bp 重复（c.113dupC, NM_014822.2），预计会导致移码和过早终止密码子（Thr39ArgfsTer16），以及外显子 19 最后一个碱基的 c.2496G-T 颠换，导致 gln832 变为 his（Q832H；607186.0005）替代。对含有 c.2496G-T 突变的构建体的体外分析显示剪接异常。没有报道这些变体的功能研究。

.0005 COLE-CARPENTER 综合征 2
SEC24D, GLN832HIS
用于讨论 SEC24D 基因外显子 19 中的 c.2496G-T 颠换（c.2496G-T, NM_014822.2），导致 gln832-to-his（Q832H）替换，该替换在一名中国女孩的复合杂合状态中发现Moosa 等人临床诊断为成骨不全症（CLCRP2; 616294）（2016），参见 607186.0004。

.0006 COLE-CARPENTER 综合征 2
SEC24D，CYS908TYR
对于一名临床诊断为成骨不全症（CLCRP2；616294）的 23 岁中国男性，Zhang 等人（2017）鉴定了 SEC24D 基因外显子 21 中的复合杂合突变：c.2723G-A 转变（c.2723G-A，NM_014822.2），导致 cys908 至 tyr（C908Y）取代，以及 c.2842T-C 转变，导致 ser948 至 pro（S948P；6071） 86.0007）替代。两种取代均发生在高度保守的残基处。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有功能研究的报道。

.0007 COLE-CARPENTER 综合征 2
SEC24D, SER948PRO
用于讨论 SEC24D 基因外显子 21 中的 c.2842T-C 转变（c.2842T-C, NM_014822.2），导致 ser948 到 pro（S948P）的替换，该替换在一名临床诊断为的中国男性中以复合杂合状态发现成骨不全症（CLCRP2; 616294），作者：Zhang 等人（2017），参见 607186.0007。

.0008 COLE-CARPENTER 综合征 2
SEC24D，ARG313HIS
在一名 7 岁中国男孩中，临床诊断为成骨不全症（CLCRP2；616294），Zhang 等人（2017）鉴定了 SEC24D 基因中的复合杂合突变：外显子 8 中的 c.938G-A 转变（c.938G-A，NM_014822.2），导致 arg313 到 his（R313H）取代，以及 c.875C-T 转变，导致 pro292 到 leu（P292L; 607186.00 09）替代。两种取代均发生在高度保守的残基处。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有功能研究的报道。

Takeyari 等人发现，一名 15 岁男孩的父母为非近亲日本人，患有 Cole-Carpenter 综合征 2（2018）鉴定了 SEC24D 基因中的复合杂合突变：R313H 和 c.1450C-T 转换，导致 arg484 到 ter 取代（607186.0010）。R313H 突变遗传自母亲，但无法获得父亲的 DNA 用于研究。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 dbSNP（版本 144）、1000 基因组计划、gnomAD 或 iJGVD 数据库或内部外显子组数据库中不存在。

.0009 COLE-CARPENTER 综合征 2
SEC24D，PRO292LEU
用于讨论 SEC24D 基因外显子 7 中的 c.875C-T 转变，导致 pro292 到 leu（P292L）取代，这种取代是由一位临床诊断为成骨不全（CLCRP2; 616294）的中国男孩发现的复合杂合状态（2017），参见 607186.0008。

.0010 COLE-CARPENTER 综合征 2
SEC24D，ARG484TER
用于讨论 SEC24D 基因中的 c.1450C-T 转变（c.1450C-T，NM_014822.2），导致 arg484-to-ter（R484X）取代，在一名患有 Cole-Carpenter 综合征 2 的日本男孩中发现复合杂合状态（CLCRP2；616294），作者：Takeyari 等人（2018），参见 607186.0008。