色氨酸2,3-双加氧酶; TDO2
- 色氨酸加氧酶；TRPO
HGNC 批准的基因符号：TDO2
细胞遗传学位置：4q32.1 基因组坐标（GRCh38）：4:155,903,695-155,920,405（来自 NCBI）
▼ 描述
色氨酸 2,3-双加氧酶（EC 1.13.11.11） 在催化犬尿氨酸途径（色氨酸代谢的主要途径）的第一步和大鼠限制步骤中发挥作用。
▼ 克隆和表达
Comings 等（1989, 1991） 报道了编码色氨酸加氧酶的人类 cDNA 克隆的鉴定。康明斯等人（1995） 报道人类 TDO2 酶与大鼠 TDO2 酶有 88% 同源性。
▼ 基因结构
Comings 等（1995）报道了TDO2基因的结构。鉴定出十二个外显子。与大鼠相比，人类 TDO2 基因的调控区插入了约 1,064 bp 的随机 DNA，从 -293 bp 开始一直延伸到 -1357 bp。这将大鼠中 -1174 bp 处出现的糖皮质激素反应元件（GRE） 替换为人类中 -1500 bp。大鼠中 -419 的近端 GRE 在人类中缺失。然而，在 DNA 插入片段内有一个类似 GRE 的微卫星区域，其中包含多个 GTT 重复序列以及额外的 GT（n） 序列。对每个外显子的内含子区域 5-prime 和 3-prime 进行测序。
▼
通过将克隆的大鼠 TRPO cDNA 与中国仓鼠/人类杂交细胞 DNA 杂交进行作图，Comings 等人（1989） 将人类 TRPO 基因分配到染色体 4q25-q31。唐伦等人（1989） 使用相同的大鼠 cDNA 来鉴定同源的人类 cDNA，并使用后者通过原位杂交进行作图。他们得出结论，人类TRPO基因位于4q31-q32。通过原位杂交，Comings 等人（1991） 将 TRPO 基因定位于 4q31。
▼ 基因功能
奥皮兹等人（2011） 鉴定出色氨酸分解代谢物犬尿氨酸（kyn） 是人类芳烃受体（AHR; 600253） 的内源配体，由人类肿瘤细胞通过色氨酸 2,3-双加氧酶（TDO） 组成型产生。TDO 衍生的 kyn 通过 AHR 以自分泌/旁分泌方式抑制抗肿瘤免疫反应并促进肿瘤细胞存活和运动。TDO-AHR 通路在人类脑肿瘤中活跃，并与恶性进展和不良生存相关。奥皮兹等人（2011） 得出的结论是，由于 kyn 在癌症进展和局部微环境炎症过程中产生，其数量足以激活人类 AHR，因此他们的结果为先前未识别的 AHR 病理生理功能提供了证据，对癌症和免疫生物学具有深远的影响。
▼ 分子遗传学
通过分析从人肝脏 cDNA 文库中分离出的 TDO2 克隆，Comings 等人（1995） 在 TDO2 基因的外显子 7 中发现了 his-to-val 多态性。他们还鉴定了内含子 6 中由 G-to-T 和 G-to-A 2 bp 组成的多态性。内含子 5 的 3-prime 末端显示出广泛的 CCCCT 五核苷酸重复，具有明显的多态性。作者表示，这些多态性应该有助于检查 TDO2 在精神疾病中的可能作用。
高色氨酸血症
Ferreira 等人对一名患有先天性高色氨酸血症（HYPTRP; 600627） 的 28 岁女性进行了研究（2017） 鉴定了 TDO2 基因中 1 bp 重复（191070.0001） 和错义突变（M108I; 191070.0002） 的复合杂合性。对变体的分析表明，移码突变不产生可溶性蛋白质，而M108I突变酶的催化效率较低，并且容易发生蛋白水解降解。
▼ 动物模型
太等人（2016） 生成了缺乏 Tdo2、Ido1（147435） 或 Ido2（612129） 的小鼠，并在相隔 1 个月的 2 个时期内评估了它们的行为和认知功能。Ido1 -/- 小鼠在这两个时期都表现出早期昼间探索的减少。相比之下，Ido2 -/- 小鼠在这两个时期都表现出早期的昼间过度活跃。Tdo2 -/- 小鼠表现出白天和夜间活动增加，但仅在第二阶段。Ido2 -/- 小鼠在复杂的巡逻任务中似乎具有增强的参考记忆，而 Tdo2 -/- 小鼠在复杂的巡逻和辨别逆转任务中表现出增强的表现。神经化学测量显示，Ido1 -/- 小鼠的血清素水平降低，Tdo2 -/- 小鼠的色氨酸和血清素水平升高，而 Ido2 -/- 小鼠的神经化学水平没有变化。太等人（2016） 得出的结论是 Ido1、Ido2、
▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.
0001 高色氨酸血症（1 名患者）
TDO2、1-BP DUP、NT491
Ferreira 等人对一名患有先天性高色氨酸血症（HYPTRP; 600627） 的 28 岁女性进行了研究（2017） 鉴定了 TDO2 基因中 1 bp 重复（c.491dup） 的复合杂合性，导致预计会导致提前终止密码子（Ile165AspfsTer12） 和仅正常长度 43% 的蛋白质的移码，以及 c.324G-C 颠换，导致 met108 到 ile（M108I; 191070.0002）在高度保守的残基处进行取代。先证者未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。据报道，121,218 条 ExAC 染色体中的 1 条存在重复，并且 ExAC 数据库中未发现 M108I 突变。移码变体不表达可溶性蛋白质。对 M108I 变体的分析表明，与野生型相比，催化效率降低，
.0002 高色氨酸血症（1 名患者）
TDO2，MET108ILE
讨论 TDO2 基因中的 c.324G-C 颠换，导致met108-to-ile（M108I） 取代，Ferreira 等人在一名高色氨酸血症患者（HYPTRP; 600627） 中发现复合杂合状态（2017），参见 191070.0001。
