莱伯先天性黑蒙 17; LCA17

浅井-科克韦尔等人（2013） 研究了一名 GDF6 基因复合杂合突变的女性 LCA 患者，该患者的视力仅限于检测手部运动，并且具有典型 LCA 表型的视网膜电图（ERG） 消失。 她没有其他眼部或全身表型，但作者指出，她没有接受放射成像来检测较轻微的 GDF6 诱发的骨骼疾病。 对她临床上未受影响的母亲的评估显示，ERG 上杆状 b 波隐含时间延迟； 同样，她显然未受影响的父亲也表现出 B 波振幅降低。

▼ 分子遗传学

浅井-科克韦尔等人（2013） 分析了 279 份诊断为 Leber 先天性黑蒙或青少年视网膜色素变性（JRP） 患者的 DNA 样本中的 GDF6 基因，这些患者的已知致病基因突变呈阴性，并鉴定了 1 名女性 LCA 先证者中 2 个错义突变的复合杂合性：A249E（601147.0001） 和 D57H（601147.0008）。 A249E突变先前已在一个患有Klippel-Feil综合征的家族（118100）、一名患有孤立性小眼症的先证者（MCOP4；613094）以及一名患有缺损和轴后多指（无椎体缺陷）的患者中被发现。 在 LCA/JRP 队列的 3 个先证者中鉴定出 GDF6 错义突变的杂合性：A249E、A199T（601147.0007） 和 E292D（601147.0009）。 浅井-科克韦尔等人（2013） 假设具有杂合 GDF6 突变的先证者中存在 TGF-β（参见 190180）途径中的第二个变异，但外显子组测序在 BMP（参见 112261）配体的开放解读码组中产生不完全覆盖，从而阻止了已知杂合突变的识别。

▼ 动物模型

浅井-科克韦尔等人（2013） 培育了定向删除 Gdf6 外显子 2 的小鼠，并观察到杂合子表现出异常的视网膜电图，双极细胞驱动的 b 波减少高达 66%，光感受器介导的 a 波振幅减少 54%，明视闪烁融合减少 3% 至 27%，这些发现与 GDF6 在视网膜功能中的作用相一致。 对成年纯合斑马鱼 Gdf6 S55X 突变的检查显示出小眼球和畸形虹膜。 两周龄纯合突变体的组织学分析表明，个体光感受器亚型（包括红/绿和紫外线锥体）的形态发生了深刻的改变。 稍后时间点的肌节蛋白和核染色显示正常视网膜分层的丧失，免疫组织化学显示米勒神经胶质细胞的解体。 纯合突变成年斑马鱼的视锥细胞光感受器持续畸形且丰度减少。 此外，与野生型动物相比，Gdf6突变小鼠和斑马鱼的视网膜细胞凋亡显着增加； 用抗细胞凋亡化合物 P7C3 处理突变斑马鱼胚胎可挽救视网膜细胞凋亡，且没有毒性证据。 浅井-科克韦尔等人（2013） 指出，这是视网膜疾病中 TGF-β（参见 190180）信号传导受到干扰的第一个证据。