VRK 丝氨酸/苏氨酸激酶 1; VRK1

牛痘相关激酶 1
痘苗病毒 B1R 相关激酶 1

HGNC 批准的基因符号：VRK1

细胞遗传学位置：14q32.2 基因组坐标（GRCh38）：14:96,797,381-96,881,613（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

为了鉴定参与细胞分裂调节的新基因，Nezu 等人（1997）通过抑制消减杂交构建了富含人胎儿肝脏特异性基因的 cDNA 文库。发现从该文库生成的一个表达序列标签（EST）代表一种新的推定丝氨酸/苏氨酸激酶，作者将其命名为 VRK1。全长 VRK1 cDNA 编码推导的 396 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质的 305 个氨基酸与痘苗病毒的 B1R 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶具有 40% 的同一性。还发现 VRK1 与数据库 EST 具有序列同一性（超过 481 个核苷酸，62%）。 EST 的概念翻译预测出一种 508 个氨基酸的蛋白质，与 VRK1 一样，与 B1R 激酶相似。作者将该基因命名为 VRK2（602169）。 Northern 印迹分析表明，VRK1 和 VRK2 的表达在高度增殖的细胞中广泛存在且升高，例如睾丸、胸腺和胎儿肝脏中的细胞。伦鲍姆等人（2009）指出 VRK1 包含 N 端 ATP 结合位点、丝氨酸/苏氨酸激酶结构域、内体和溶酶体靶向序列以及 BAB 基序内的 C 端核定位信号。

▼ 基因结构

VRK1 基因包含 13 个外显子（Renbaum 等，2009）。

▼ 测绘

根津等人（1997）设计了 PCR 引物来选择性扩增人类 DNA，但不扩增小鼠 DNA，并筛选了 Genebridge 4 辐射混合组。他们将 VRK1 分配给染色体 14q32，将 VRK2 分配给染色体 2p16-p15。

▼ 分子遗传学

Renbaum 等人通过连锁分析和候选基因测序，在德系犹太人家族中分离出了 1A 型脑桥小脑发育不全（PCH1A; 607596）（2009）鉴定出 VRK1 基因中的纯合突变（R358X; 602168.0001）。该表型的特点是早发性脊髓性肌萎缩症并在儿童晚期死亡。

纳吉马巴迪等人（2011）对 136 个近亲家庭（超过 90% 是伊朗人，不到 10% 土耳其或阿拉伯人）进行了纯合性作图，随后进行了外显子富集和下一代测序，孤立了常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式。在 4 名患有中度至重度智力障碍且表型与脑桥小脑发育不全一致的同胞（M017N 家族）中，他们在 VRK1 基因（602168.0002）中发现了纯合错义突变。这对父母是堂兄弟姐妹，育有 3 个健康的孩子。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 脑桥小脑发育不全，1A 型
VRK1、ARG358TER
Renbaum 等人在一名德系犹太女孩中，由近亲父母出生，患有 1A 型脑桥小脑发育不全（PCH1A；607596）（2009）在 VRK1 基因的外显子 12 中鉴定出纯合的 1072C-T 转换，导致 NLS 内的 arg358 到 ter（R358X）取代。受影响的家庭成员有 3 人，均在 12 岁时死亡。临床特征包括吸吮不良、发育迟缓、进行性肌无力、共济失调、反射亢进、足部畸形和小脑发育不全。骨骼肌活检显示神经源性萎缩。在 449 名未受影响的德系犹太人中，有 2 人在杂合性中检测到了该突变。

.0002 脑桥小脑发育不全，1A 型
VRK1、ARG133CYS
Najmabadi 等人在 4 名患有中度至重度智力障碍且表型与脑桥小脑发育不全（PCH1A; 607596）相容的同胞（M017N 家族）中进行了研究（2011）在 VRK1 基因的基因组坐标 chr14:96,388,943 处发现了纯合的 C 到 T 转换，导致 arg133 到 cys（R133C）取代。这对父母是远房表兄弟姐妹，他们的突变是杂合的，并育有 3 个健康的孩子。