Ehlers-Danlos综合征1

Ehlers-Danlos综合征（EDS）是一组可遗传的结缔组织疾病，它们具有皮肤过度伸展，关节活动过度和组织脆性的共同特征。脊柱后凸型EDS的主要特征是出生时出现严重的肌张力低下，全身性关节松弛，出生时出现脊柱侧弯以及巩膜脆性和眼球破裂（Beighton等，1998）。

先前称为EDS6的Ehlers-Danlos综合征后凸型1型（EDSKSCL1）是由1p36染色体上的赖氨酰羟化酶（PLOD1; 153454）编码基因中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

Nevo综合症以前被认为是一个独特的实体，与EDS VI型相同（Voermans等，2009）。

Ehlers-Danlos综合征，脊柱侧凸型的遗传异质性

见EDSSKCL2（614557），所引起的FKBP14基因（突变614505）。

Ehlers-Danlos综合征的分类

Ehlers-Danlos综合征的当前分类基于Malfait等人描述的2017年国际分类（2017），它识别出13种EDS子类型。此分类修订了Beighton等人报告的“ Villefranche分类”（1998）。

Beighton等（1998年）报道了Ehlers-Danlos综合征的经修订的分类学，称为Villefranche分类。针对每种类型定义了主要和次要诊断标准，并在可能的情况下通过实验室检查结果加以补充。六种主要描述性类型被替换为用罗马指趾编号的较早类型：经典类型（EDS I和II），活动过度类型（EDS III），血管类型（EDS IV），驼背型（EDS VI），关节软骨类型（EDS VIIA和VIIB）和皮肤稀疏类型（EDS VIIC）。列出了其他六种形式，包括“未指定形式”的类别。

▼ 临床特征
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Pinnell等人在2个具有某种特征提示Ehlers-Danlos综合征的姐妹中（1972年）发现胶原蛋白中的羟基赖氨酸缺乏，用化学计量的赖氨酸替代，而Krane等人（1972年）（1972）发现缺乏胶原赖氨酰羟化酶。羟赖氨酸对胶原蛋白的交联很重要。皮肤胶原蛋白异常溶解。临床特征包括从小就严重的脊柱侧弯，关节反复脱位，皮肤可拉伸，胎膜早破和早期生活中的松软，导致先天性肌强直的诊断。该患者年龄9，在一次车祸后已经摘除了一只眼睛。

McKusick（1966）的一名患者似乎也有同样的缺陷。独特的临床特征提示EDS的记忆命名为眼脊髓炎。该患者在眼科文献中已有报道（Durham，1953年），后来由Sussman等人进行了酶学研究（1974）。基于此患者，Beighton（1970）提出了Ehlers-Danlos综合征常染色体隐性遗传形式的可能性，其中皮肤和关节的变化与显性形式相似，但严重的眼部并发症，特别是视网膜脱离是明显的特征。他描述了一个受影响的兄弟和正常的父母。哥哥有四个未受影响的孩子。患病女性在50岁时死亡，其症状典型为急性主动脉夹层动脉瘤（未进行尸检）。

Mechanic（1972）在临床上未明确说明的Ehlers-Danlos综合征病例中研究胶原蛋白，发现羟丝赖氨酸正亮氨酸和其他交联缺乏，提示该疾病存在交联缺陷。

由Miller等人研究的患者（1978）有微角膜但没有脊柱侧弯。维生素C，每天4 g（血浆水平0.5-2.0 microg / dL），增加的肌肉力量，角膜大小和伤口愈合速度。Elsas等（1978）描述了从抗坏血酸明显受益的病人。

Krieg等（1979年）研究了三兄弟表亲的患病儿子，他们的表皮胶原蛋白中的羟赖氨酸含量均为正常值的一半。胎膜在出生前34小时破裂。他表现为柔软的后凸畸形，关节非常松弛以及结膜，眼睑和耳朵的血肿。他3个月大时进行了EDS的诊断和皮肤活检材料的研究。

Farag and Schimke（1989）描述了一个具有EDS VI表型的阿拉伯兄弟姐妹，他也患有周围性多神经病。两者都有主动脉瓣关闭不全和二尖瓣脱垂。父母是近亲的。尽管Farag和Schimke（1989）提出这可能是Ehlers-Danlos综合征的一种新形式，但他们认识到这是近亲中这两个孤立的隐性特征的明显可能性。

Wenstrup等（1989）回顾了10例赖氨酰羟化酶缺乏症的临床特征。所有人的共同特征是新生儿时期肌张力低下伴关节松弛，中度至重度后凸畸形。他们得出的结论是，这些患者有发生灾难性动脉破裂的风险。一名患者在围产期发生颅内出血，未见明显的外伤或呼吸机依赖性呼吸窘迫综合征。另一例患者发生了椎动脉破裂，其中1例发生了股动脉多次破裂，并发生了2次自发性胸腔内动脉破裂。值得注意的是，在Wenstrup等人回顾的10例患者中，眼部功能相对不明显（1989）。据说一位病人没有异常，甚至没有近视。2例患有严重近视，其他7例患有轻度至中度近视。测量了3例患者，包括2例严重近视患者的角膜直径；一切均轻度下降。1例患者患有双侧青光眼。另一个有单侧视网膜脱离。

Yeowell和Walker（1997）报道了一名EDS VI男性患者，他于1989年出生于健康的非近亲父母，在改正臀位失败和已知的羊水过少后，经剖腹产于第38周分娩。他出生时低渗，手臂和腿部多个挛缩被认为是姿势性的。尽管他机敏且社交互动，但他的总体运动能力和总运动能力发展缓慢。脊柱后凸病很早就注意到，并且进展很快。在9个月时，鉴定出L5-S1级脊柱裂隐匿性以及进行性左胸脊柱后凸畸形。双侧腹股沟疝修补3个月。先天性内斜视在7个月大时矫正。从婴儿期开始，他就具有极强的关节活动能力，柔软的天鹅绒般的皮肤，容易的摔伤，以及因轻微创伤而形成瘢痕loid的趋势。注意到高弓形的上颚以及增加的颅骨顶点高度而没有缝合板的异常。他的学术和个人社交技巧很早熟。

Heim等（1998年）描述了一名伊朗患者，它是近亲父母的儿子，他在大约3岁时发展为脊柱后凸畸形，在10岁时发展为青光眼。在他13岁的时候，他有一个迷幻的习惯。他只能弯曲身体的上半部分向前走，并且喜欢坐在轮椅上走路。他患有小角膜，近视，巩膜呈褐色和视网膜动脉曲折。

Salavoura等（2006年）报道了一名EDS VI的4岁女孩。出生时，她表现出新生儿肌张力低下，斜颈，肩关节和髋关节脱位，关节松弛，脊柱侧弯和滑石裂等。在4岁时，她出现了严重的脊柱侧弯，笨拙且步态不稳，心脏杂音以及皮肤薄，超弹性且容易瘀伤。眼科检查正常。生化分析显示尿赖氨酰吡啶啉/羟赖氨酰比例增加。用高剂量的抗坏血酸治疗可改善愈合能力和肌肉强度。

Nevo等（1974年）描述了一个近亲以色列家庭，其中2个同胞及其堂兄的生长，后凸，前额突出，掌侧水肿，纺锤形手指，手腕掉落，滑石粉，高胆红素血症和广泛性肌张力减退。尽管作者认为他们的病例是Sotos综合征的常染色体隐性遗传变异（117550），但Cohen（1989）提出这些患者有一个单独的实体，他们称为Nevo综合征。Hilderink和Brunner（1995）报道了类似的案例。他们的病人是一个近亲的父母所生的男孩，既没有晶状体脱位，也没有主动脉扩张。

Al-Gazali等（1997年）描述了2名来自无关阿拉伯家庭的男性患者，其特征与Nevo等人所描述的相似（1974），但没有高胆红素血症。两者都延迟了运动发育。在2岁10个月大的婴儿中，认知功能正常。当另一个人太年轻而无法评估时，社交反应似乎很正常。年龄较大的孩子的MRI研究显示，颈椎极端肥大，脊髓宽阔，提示硬脑膜扩张。

因为报道有Nevo综合征的患者的临床特征与EDS VIA相似，因此Giunta等人（2005年）研究了7位被诊断为Nevo综合征的患者，其中2位是Al-Gazali等报道的（1997）和Hilderink and Brunner（1995）的文献1，并鉴定了全部PLOD1基因的纯合突变（参见153454.0001和153454.0006）。在有尿液的5例患者中，总尿赖氨酰吡啶啉与羟基赖氨酰吡啶啉的比例与对照组相比有所升高，与EDS VIA患者相似。Giunta等（2005年） 结论是，Nevo综合征与EDS VIA是等位基因，并且在临床上没有区别，并提供证据表明，出生时长和腕长下降，除了肌张力低下和后凸畸形外，还应促使医生比以前更早考虑EDS VIA。

Voermans等（2009年）重新检查了一名男性病人，该男性病人来自荷兰的一个堂兄表亲，最初由Hilderink和Brunner（1995年）报道，Giunta等人（1995年）报道（2005年）确定了PLOD1基因缺失的纯合子（153454.0006）。在16岁时，仍然存在全身性肌肉无力和轻度肌张力低下，并且患者的肌肉量减少。对称地抑制了深肌腱反射，双手双脚的振动感减弱，并发步态轻度受损，但手指和脚趾的位置感以及手臂的协调测试正常。此外，他的皮肤过度扩张，有萎缩性疤痕，右肘挛缩和远端关节活动过度。神经传导研究与轻度的感觉运动性轴索性多神经病相容，肌电图反映出一种肌病。MRI显示肌病性变化，脂肪组织增加，肌肉萎缩。16岁时右股四头肌的针头活检显示纤维和脂肪组织，剩余的肌纤维很少，Voermans等（2009年）表明肌病或周围神经功能障碍可能是导致EDS VIA患者青春期功能下降的原因，在第二个或第三个十年中，他们的活动能力下降。

▼ 诊断
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传统上，EDS VI的临床诊断是通过分析培养的皮肤成纤维细胞中的水解真皮和/或降低的酶活性来确定羟赖氨酸的不足（有关综述，请参见Steinmann等人，1993），但也可以通过改变来证实EDS VI特有的赖氨酰吡啶啉与羟基赖氨酰吡啶的尿比（Steinmann等，1995）。

Dembure等（1984）证明了产前诊断和携带者检测的可行性。

▼ 分子遗传学
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在Pinnell等人的 2个患有VI型Ehlers-Danlos综合征的姐妹的细胞中（1972）首先证明了赖氨酰羟化酶活性的降低，Hautala等（1993）证明了PLOD1基因中大重复的纯合性，对应于7个外显子（153454.0002），由Alu-Alu重组引起。Pousi等人发现了相同的突变（1994）由McKusick（1966）和Sussman等报道（1974）。

Giunta等（2005年）研究了7例被诊断为Nevo综合征的患者，其中2例由Hilderink and Brunner（1995）报告，1例由Al-Gazali等人报告（1997），并且在所有的PLOD1基因中发现了纯合突变（参见153454.0001和153454.0006）。

在具有EDS VI的儿童中，Salavoura等人（2006年）确定了PLOD1基因的纯合缺失。

▼ 命名法
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一次将Ehlers-Danlos综合征的脊柱后凸型分为EDS VIA（具有赖氨酰羟化酶缺乏症）和EDS VIB（具有正常的赖氨酰羟化酶活性）。指定EDS VIB也认为包括脆性角膜综合征（229200），随后将其认为是起因于ZNF469基因（突变的不同病症612078）。EDS VIB现在被称为musculocontractural类型的EDS（601776），由在CHST14基因（突变608429）。

▼ 历史
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Ihme等（1983）描述了EDS VI的3种变体：一种具有骨骼，皮肤和眼部表现的严重形式，皮肤胶原蛋白中没有羟赖氨酸，培养的成纤维细胞中的赖氨酰羟化酶活性较低；临床上类似的形式，皮肤中的羟赖氨酸含量几乎正常，但培养的成纤维细胞中的酶活性低；以及主要的眼部形式，皮肤或培养的成纤维细胞没有生化异常。

Sigurdson等（1985年）报道了一名33岁的有结肠穿孔的男子为IV型EDS病例。他“天生具有多种先天性缺陷，包括严重的脊柱后凸畸形，圆锥角膜，微乳痛，轻度智力低下和关节松弛。” 他曾进行过双侧腹股沟腹股沟疝和圆锥角膜移植手术。结肠镜检查显示整个整个结肠和降结肠的广口憩室。难道这可能是EDS VI的眼昏厥形式，而不是IV型？

Dumic等（1998年）报道了一名患有Nevo综合征的患者，其表现为子宫内和产后过度生长，骨成熟加速，多头畸形，上颚弓形，耳朵大而低沉，隐睾，神经心理发育迟缓，肌张力减退，手足水肿和挛缩，单个横向手掌折痕，并逐渐变细。在6个月大时出现脑膜炎球菌败血症后，他仍处于脑残状态。此后，生长过度，尤其是体重增加明显加快，直到他在18个月大时去世，当时他的身高为103厘米，体重为23公斤。除了血浆中生长激素和胰岛素样生长因子的浓度低外，还观察到严重的胰岛素抵抗。Dumic等（1998） 他认为，至少在严重脑损伤后的生命的最后12个月中，胰岛素刺激的葡萄糖摄取的选择性缺陷（保留了合成代谢作用）是他“没有生长激素的过度生长”的原因之一。