TRAF3 相互作用蛋白 2; TRAF3IP2

6号染色体开放解读码组5；C6ORF5
核因子 KAPPA-B 激活剂 1；ACT1
连接 I-KAPPA-B 激酶和应激激活蛋白激酶；CIKS
6 号染色体开放解读码组 4；C6ORF4
6 号染色体开放解读码组 6；C6ORF6

HGNC 批准的基因符号：TRAF3IP2

细胞遗传学位置：6q21 基因组坐标（GRCh38）：6:111,555,380-111,605,877（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Leonardi 等人使用小鼠 Nemo/Ikk-gamma（IKBKG；300248）作为酵母 2-杂交筛选中的诱饵(2000)从人类肝脏 cDNA 文库中克隆了 CIKS。推导的 574 个氨基酸的蛋白质包含 C 端亮氨酸拉链。对多个人体组织的 Northern 印迹分析表明 2.5 kb 转录物普遍表达。

李等人(2000)从由诱导显示核因子κ-B组成型激活的胚胎肾细胞构建的cDNA文库克隆了编码ACT1的cDNA(NFKB；参见164011 )。推导的 574 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 60 kD，包含螺旋-环-螺旋结构域和 C 端卷曲螺旋结构域。螺旋-环-螺旋结构域与上游刺激因子-1 (USF1；191523 )的螺旋-环-螺旋结构域具有35%的同一性。Northern印迹分析检测到胸腺、肾脏和胎盘中表达最高，心脏、骨骼肌、结肠、肝脏、肺和小肠中表达中等，脑、脾和外周血白细胞中表达低。

Morelli 等人通过筛选胸腺、骨骼肌和胎儿肝脏 cDNA 文库(2000)鉴定了 ACT1 的 3 个亚型，他们将其命名为 C6ORF4、C6ORF5 和 C6ORF6。C6ORF4 编码推导的 575 个氨基酸的蛋白质。C6ORF5 和 C6ORF6 由外显子 2 的跳跃产生，并通过使用交替的聚腺苷酸化信号进行区分，产生 566 个氨基酸的相同蛋白质。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 5.0-和 2.5-kb 转录本，在心脏、骨骼肌和胰腺中检测到微弱的 3.8-kb 转录本。

▼ 基因功能

莱昂纳迪等人(2000)通过使用重组蛋白的体外结合测定以及通过转染的 HeLa 细胞或未转染的 Jurkat T 白血病细胞的裂解物的免疫共沉淀验证了 CIKS 和 IKK-gamma 之间的相互作用。IKK-α (CHUK；600664 )和IKK-β(IKBKB；603258 )也与CIKS共免疫沉淀。使用截短突变体，作者将结合域定位于 CIKS 的 N 末端。用越来越多的 CIKS 转染的 HeLa 细胞显示出 Ig kappa-B 荧光素酶报告质粒的剂量依赖性激活，并且可以通过与 IKK-gamma 共转染来阻断该激活。CIKS 与 NIK (MAP3K14; 604655 )、MEKK1 (MAP3K1: 600982 )、IKK-α 和 IKK-beta 的激酶缺陷突变体的共转染表明 CIKS 仅通过 IKK 依赖性机制激活 NFKB。过表达的 CIKS 还有效激活 SAPK/JNK (MAPK8; 601158 )。对截短突变体结合活性的分析表明，CIK 的 C 末端参与 SAPK/JNK 的激活，而 N 末端对于 kappa-B 报告基因的激活是必要且充分的。

Li 等人使用凝胶位移测定法(2000)通过将 ACT1 转染到人胚胎肾细胞中，证实了 NFKB 的组成型激活。他们还发现 JNK 和 IKK 的组成型激活。ACT1 N 端螺旋-环-螺旋结构域的破坏完全消除了 ACT1 与 IKK 复合物之间的相互作用以及 NFKB 的激活。

通过突变分析，Pacifico 等人(2003)鉴定了人类 CIKS 5 素侧翼区域中的一个序列，该序列对于犬肾细胞系中的基础启动子活性至关重要。RT-PCR、Northern 和 Western blot 分析表明，多种促炎细胞因子上调 HeLa 细胞中 CIKS 的表达。

使用免疫沉淀分析，Qian 等人(2007)发现 IL17 ( 603149 )在多种细胞类型中诱导 ACT1 与 IL17RA ( 605461 )的关联。ACT1-IL17RA 相互作用需要 IL17RA 的 SEFIR 结构域。Act1 缺陷小鼠细胞中 Il17 依赖性炎症相关基因的表达被消除。缺乏Act1的小鼠实验性过敏性脑脊髓炎以及局限性结肠炎的发病延迟且严重程度较低。钱等人(2007)得出结论，ACT1 对于自身免疫和炎症性疾病中 IL17 依赖性信号传导至关重要。

▼ 基因结构

莫雷利等人(2000)确定 ACT1 基因包含 10 个外显子，跨度超过 50 kb。他们还鉴定了 C6UAS，它与外显子 2 重叠，并从 C6ORF4 的互补链以反义方向转录。C6UAS 没有明显的开放阅读框，但Morelli 等人(2000)提供的实验证据表明它具有调节功能并且可以作为反义RNA控制C6ORF4翻译。

帕西菲科等人(2003)绘制了 CIKS 转录起始位点图谱，发现 5-prime 侧翼区域不含 TATA，但具有起始子、GC 和 CAAT 盒。

▼ 生化特征

张等人(2013)以 1.8 埃的分辨率报道了 IL17RB SEFIR（“与 FGFR 和 IL17R 表达相似；”参见136350 ）结构域的结构。SEFIR 显示出由 6 个螺旋包裹的 5 股平行 β 片层。定点诱变分析确定螺旋 alphaC 对于与 ACT1 和 IL17E (IL25; 605658 ) 信号传导相互作用至关重要。该螺旋对于 ACT1 功能也至关重要，并且在 IL17RA ( 605461 ) 和 IL17RC ( 610925 )中保守。另一方面，螺旋 alphaB 对于 ACT1 同二聚化很重要，这表明不同的基序参与与不同配体的结合。张等人(2013)提出该结构有助于解释 IL17R 细胞内信号传导以及 SEFIR 与 TIR（参见 TLR2, 603028）结构域在各自信号传导途径中的特异性机制。

▼ 测绘

莫雷利等人(2000)在映射到染色体 6q21 的 EST 克隆中鉴定出 ACT1。

▼ 分子遗传学

牛皮癣易感性 13

埃林豪斯等人(2010)和Huffmeier 等人(2010)独立鉴定了TRAF3IP2 基因中编码单核苷酸多态性 (SNP) rs33980500 ( 607043.0001 ) 与银屑病易感性的关联 (PSORS13; 614070 )。

家族性念珠菌病 8

在来自阿尔及利亚近亲家庭的患有慢性皮肤粘膜念珠菌病（CANDF8；615527）的受影响兄弟姐妹中，Boisson 等人(2013)鉴定了 TRAF3IP2 基因中错义突变的纯合性 (T536I; 607043.0002 )。两名患者都没有表现出牛皮癣。

▼ 动物模型

松岛等人(2010)在源自野生日本小鼠的 KOR 近交系群体中鉴定出具有高水平血清 IgE 和特应性皮炎 (AD；参见603165 ) 的自发突变小鼠。分离分析将突变归因于单个隐性基因座，作者将其命名为“来自日本小鼠的特应性皮炎”（adjm）。连锁和序列分析表明，adjm 小鼠的 Traf3ip2 基因携带点突变，导致 gln214 到 ter (Q214X) 的替换。松岛等人(2010)提出 Traf3ip2 突变通过 B 细胞中的 Cd40 (TNFRSF5; 109535 ) 和 B 细胞激活因子 (BAFF 或 TNFSF13B; 603969 ) 介导的途径引起高 IgE 血症，并通过 Il17 引起皮肤炎症-介导途径。

▼ 等位基因变异体（ 2 选定示例）：

.0001 银屑病 13，易感性
TRAF3IP2，ASP19ASN（rs33980500）
在银屑病易感性的病例对照全基因组关联研究中（PSORS13；614070），Ellinghaus 等人(2010)在 TRAF3IP2 基因的外显子 2 中鉴定出一个编码 SNP，rs33980500 。C 到 T 的转变导致密码子 19 (D19N) 处的 asn 被 asp 取代。该 SNP 与寻常型银屑病 (P = 1.24 x 10(-16)) 和银屑病关节炎 (P = 4.57 x 10(-12)) 的风险显着相关。

在一项独立的病例对照全基因组关联研究中，Huffmeier 等人(2010)在部分病例和对照中发现rs33980500与银屑病关节炎显着相关（P = 1.13 x 10(-20)，OR = 1.95）。功能测定显示该 TRAF3IP2 变体与 TRAF6 ( 602355 ) 的结合减少，表明通过改变 TRAF 相互作用来改变免疫调节信号的调节，作为银屑病关节炎和寻常型银屑病的一种新颖且共享的途径。赫夫梅尔等人(2010)将与该 SNP 相关的氨基酸变化称为 ASP10ASN。

桑德等人(2012)用野生型 Ciks 或缺乏 Traf6 结合位点的 Ciks 重建了 Ciks 缺陷小鼠的小鼠胚胎成纤维细胞 (MEF)，以探索 TRAF6 结合缺陷的人类 CIK D10N 突变体与银屑病易感性之间的关联。他们发现，缺乏 Traf6 结合位点的 Ciks 显着损害了 Il17（参见 IL17A；603149 ）诱导的靶基因表达，但对 Il17 加 Tnf（TNFA； 191160 ）的反应没有影响。Tnf 信号补偿了 Ciks 突变体造成的 Il17 信号传导缺陷，甚至对于非 Tnf 单独诱导的基因也如此，包括 Ikbz (NFKBIZ; 608004 )、Cebpb ( 189965 ) 和 Cebpd ( 116898 )，这有助于调节次级基因的表达至伊尔17。用小鼠原代角质形成细胞和原代真皮成纤维细胞进行的实验在 MEF 中重现了这些发现。桑德等人(2012)提出，TRAF6 结合缺陷的 CIKS 突变体可能会干扰上皮屏障的稳态维持并引发炎症反应，但它保留了在 TNF 存在下介导 IL17 特异性反应的能力。

Boisson 等人使用来自 TRAF3IP2 中 D10N 变异纯合的健康个体的成纤维细胞(2013)观察到对 IL17A 刺激的弱反应以及低但可检测的 GRO-alpha ( 155730 ) 和 IL6 ( 147620 ) 诱导。此外，IL17A 和 TNFA 的共刺激在此个体的细胞中具有协同作用。布瓦松等人(2013)得出结论，D10N 是细胞对 IL17A 单独或与 TNFA 联合反应的亚等位基因，但不是无效的等位基因。

.0002 念珠菌病，家族性，8（1 个家庭）
TRAF3IP2、THR536ILE
在来自阿尔及利亚近亲家庭的患有慢性皮肤粘膜念珠菌病（CANDF8；615527）的受影响兄弟姐妹中，Boisson 等人(2013)鉴定了 TRAF3IP2 基因中 c.1607C-T 转变的纯合性，导致 SEFIR 结构域 C 端部分高度保守的残基发生 thr536 至 ile (T536I) 取代。这种突变在家族中随疾病分离，在超过 10,000 条染色体、千人基因组计划或 dbSNP（版本 135）数据库中均未发现。受影响的同胞均未表现出牛皮癣。使用患者成纤维细胞和 EBV-B 细胞进行的功能分析表明，T536I 突变体消除了与 IL17RA ( 605461 )、IL17RB ( 605458 ) 和 IL17RC ( 610925 ) 的 SEFIR 结构域的同型相互作用，但不影响同二聚化或不依赖于 SEFIR 的 ACT1 相互作用与其他蛋白质。患者成纤维细胞不会响应 IL17A ( 603149 ) 或 IL17F ( 606496 ) 产生 IL6 ( 147620 ) 。用 IL2 ( 147680 ) 和/或 IL17E ( 605658 )刺激患者外周血单核细胞，仅会响应 IL2产生 IL5 ( 147850 )，并且对共刺激没有协同反应。流式细胞术分析表明，患者的 IL17 和 IL22 ( 605330 ) 产生细胞比例较高，但 IFNG ( 147570 ) 产生细胞水平正常，这表明对 IL17 的反应而不是细胞因子的产生对于预防慢性疾病至关重要。皮肤粘膜念珠菌病。