肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，9; MDDGA9

WALKER-WARBURG 综合征或 DAG1 相关的肌眼脑疾病

先天性肌营养不良-伴有脑和眼异常的肌营养不良症（A 型）是一种常染色体隐性遗传疾病，具有特征性脑和眼畸形、严重智力低下和先天性肌营养不良。该表型包括另一种临床名称沃克-瓦尔堡综合征（WWS），它与婴儿期死亡有关。该疾病代表了由 α-肌营养不良聚糖（DAG1）糖基化缺陷引起的类似疾病表型谱中最严重的一端，统称为“营养不良聚糖病”（Geis 等人，2013 年和 Riemersma 等人，2015 年总结）。

有关 A 型肌营养不良-肌营养不良症的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 MDDGA1（236670）。

▼ 临床特征

盖斯等人（2013）报道了一些姐妹，她们的父母可能是无关的利比亚人，在 4 个月大时明显出现严重的发育迟缓和肌张力低下。分别在2岁8个月和3岁7个月时进行检查，结果显示严重智力低下和肌张力低下，无法坐或行走。虽然年轻女孩缺乏头部控制能力，但另一个兄弟姐妹平衡头部的能力有限。两个女孩都说不出话来。眼科检查发现了多种异常，包括白内障、视网膜营养不良、严重近视和眼球突出。血清肌酸激酶升高，肌肉活检显示营养不良性肌病，具有中度纤维尺寸变异性，且缺乏 α-肌营养不良聚糖免疫染色。其中一名患者进行的脑部影像学检查显示出与肌眼脑疾病一致的多种异常：脑桥和脑干变平和扭结、小脑蚓部发育不良、小脑半球皮质下囊肿、多小脑回伴额叶无脑回、脑室扩张和胼胝体变薄。此外，还存在严重的白质异常，T2加权高信号，从额叶到顶叶皮质下区域呈放射状分布的多个大囊性病变，以及前颞叶分布的较小皮质下囊肿。多小脑回伴额叶无脑回、脑室扩张和胼胝体变薄。此外，还存在严重的白质异常，T2加权高信号，从额叶到顶叶皮质下区域呈放射状分布的多个大囊性病变，以及前颞叶分布的较小皮质下囊肿。多小脑回伴额叶无脑回、脑室扩张和胼胝体变薄。此外，还存在严重的白质异常，T2加权高信号，从额叶到顶叶皮质下区域呈放射状分布的多个大囊性病变，以及前颞叶分布的较小皮质下囊肿。

里默斯玛等人（2015）报道了一个以色列-阿拉伯近亲家庭，其中 5 名女婴出生时患有与 WWS 一致的多种严重异常，并在出生后数小时至 3.5 个月内死亡。特征包括脑积水、眼睛异常（如小眼症、大眼症、角膜混浊和青光眼）、肌张力低下、反射缺失和缺乏自发运动，以及呼吸衰竭。一名患者患有前脑无裂畸形。2 名患者血清肌酸激酶升高，1 名患者的肌肉活检显示纤维尺寸明显变化。3例患者脑部影像学显示颅内散在钙化灶，但排除宫内感染。

▼ 遗传

Geis等人报道的MDDGA9在家族中的遗传模式（2013）和 Riemersma 等人（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Geis 等人在 2 个姐妹中发现了 MDDGA9，她们的父母可能是无关的利比亚人（2013）鉴定了 DAG1 基因中的纯合错义突变（C669F; 128239.0004）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过直接测序确认。未受影响的母亲是该突变的杂合子。cys669 残基被假定与 β-肌营养不良聚糖内的 cys713 形成共价二硫键，对于 β-肌营养不良聚糖的结构很重要，因此很可能对于 α- 和 β-肌营养不良聚糖复合物的功能也很重要。没有对该变体进行功能研究。

Riemersma 等人发现，来自以色列-阿拉伯近亲家庭的 5 名女婴患有 MDDGA9，导致出生后不久死亡（2015）鉴定了 DAG1 基因中的纯合截短突变（128239.0005）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的。转化为成肌细胞的患者成纤维细胞未显示出可检测到的适当糖基化的 α-肌营养不良聚糖，也未检测到可检测到的 α-或 β-肌营养不良聚糖蛋白，这与完全不存在两种蛋白亚型一致。

▼ 动物模型

摩尔等人（2002）表明，小鼠脑部选择性删除肌营养不良症足以引起先天性肌营养不良症样脑畸形，包括大脑皮层分层混乱、大脑半球和小脑叶融合以及颗粒细胞异常迁移。无肌营养不良的大脑失去了与细胞外基质蛋白层粘连蛋白的高亲和力结合（参见 150240），并显示出软脑膜表面基底层（神经胶质限制）的不连续性，这可能是神经元迁移错误的基础。此外，突变小鼠的海马长时程增强与电生理特征严重减弱，表明肌营养不良聚糖可能在学习和记忆中具有突触后作用。摩尔等人。