周期昼夜节律调节蛋白 3; PER3

PERIOD, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 3

HGNC 批准的基因符号：PER3

细胞遗传学定位：1p36.23 基因组坐标（GRCh38）：1:7,784,284-7,845,180（来自 NCBI）

▼ 描述

PER3 基因编码果蝇时钟基因“period”（per）的第三个哺乳动物同源物，继 PER1（602260）和 PER2（603426）之后。这些基因是下丘脑前部视交叉上核（SCN）的分子成分，在哺乳动物大脑中充当昼夜节律时钟，产生生理和行为的昼夜节律。这些基因在光照下表现出差异表达。每日明暗周期通过视网膜到 SCN 神经通路发挥作用，将 SCN 时钟及其输出节律同步或同步到一天 24 小时。中央时钟机制涉及转录和翻译反馈回路（Zylka 等人总结，1998）。

▼ 克隆和表达

Shearman 等人（1997）报道 PER3 的 PAS（PER-ARNT-SIM）结构域与果蝇 per、PER1 和 PER2 的 PAS（PER-ARNT-SIM）结构域分别有 30%、52% 和 51% 的同一性。

通过搜索 EST 数据库，Zylka 等人（1998）鉴定了编码小鼠 Per3 的 cDNA。他们报告称，小鼠 Per3 RNA 水平在 SCN 和眼睛中出现振荡。然而，与 SCN 中 Per1 和 Per2 的 RNA 水平不同，Per3 的 RNA 水平不会因主观夜间不同时间的光照而发生剧烈改变。Northern印迹分析表明Per3在脑外组织中广泛表达。在肝脏、骨骼肌和睾丸中，小鼠 Per RNA 表现出显着的同步昼夜节律振荡，导致 Zylka 等人（1998）表明哺乳动物中存在非神经元昼夜节律振荡器。

▼ 测绘

Shearman 等人的地图（1997）报道 PER3 位于人类 1 号染色体基因组重叠群（Z98884）内。

Gross（2016）根据 PER3 序列（GenBank BC146781）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 PER3 基因对应到染色体 1p36.23。

▼ 基因功能

为了从系统层面理解调节生物钟的转录回路，Ueda 等人（2005）在对进化保守的顺式元件的全面监测和转录动力学的测量中，鉴定了 16 个时钟和时钟控制基因上的时钟控制元件。上田等人（2005）发现 E 框（CACGTG）和 E-prime 框（CACGTT）控制 Per1（602260）、Nr1d2（602304）、Per2（603426）、Nr1d1（602408）、Dbp（124097）、Bhlhb2（604256）和 Bhlhb3（606200）转录后的表达阻遏蛋白先于激活蛋白模式，导致转录活性延迟。RevErbA/ROR（600825）结合元件调节 Arntl（602550）、Npas2（603347）、Nfil3（605327）、Clock（601851）、Cry1（601933）、Rorc（602943）也通过抑制子先于激活子模式。DBP/E4BP4 结合元件通过阻遏-反相-激活机制控制 Per1、Per2、Per3、Nr1d1、Nr1d2、Rora（600825）和 Rorb（601972）的表达，从而产生高幅度转录活性。上田等人（2005）认为 E/E-prime 框的调节是哺乳动物生物钟的拓扑脆弱性，这一概念已使用体外表型测定系统进行了功能验证。

▼ 分子遗传学

在一个患有家族性晚期睡眠阶段综合征 3（FASPS3; 616882）和季节性情感障碍特征（见 608516）的 3 名家庭成员中，Zhang 等人（2016）鉴定了同一等位基因上 PER3 基因中 2 个错义突变的杂合性（P415A 和 H417R；603427.0001）。体外功能表达研究表明，变异等位基因导致蛋白质表达降低和 PER3 阻遏蛋白活性丧失。表达变异等位基因的转基因小鼠表现出与 FAPS3 患者相似的睡眠-觉醒周期阶段改变和抑郁样行为。研究结果表明，PER3 在睡眠和情绪调节中发挥着作用，尤其是在应对昼长季节变化方面。

▼

斑马鱼动物模型，Delaunay 等人（2000）发现时钟基因 Per3 的表达在中枢神经系统和视网膜的整个胚胎发生过程中出现振荡。Per3 的节律表达是自由运行的，并且会被光重置，但不会因低温引起的发育延迟而重置。受精时间对Per3表达没有影响。Per3 mRNA 在卵母细胞中有节律地积累并持续存在于胚胎中。德劳内等人（2000）得出的结论是，他们的结果证实了生物钟在斑马鱼早期胚胎发生过程中发挥作用。母体时钟基因产物的遗传表明了通过卵子发生进行阶段遗传的机制。

为了评估小鼠 Per3 在昼夜节律计时系统中的作用，Shearman 等人（2000）培育了有针对性破坏 Per3 基因的小鼠，并得出结论，该基因对于小鼠的昼夜节律不是必需的。

裴等人（2001）培育了 Per1/Per3 和 Per2/Per3 双突变小鼠，并观察到这些小鼠的行为节律与分别单独破坏 Per1 或 Per2 的小鼠的节律相似。他们得出的结论是，Per3 在调节运动活动的生物钟机制中并不发挥重要作用，并且 Per3 缺陷小鼠缺乏稳健的表型（Shearman 等，2000）并不是由于 Per 基因家族成员之间的功能冗余。

张等人（2016）发现 Per3 缺失的小鼠表现出类似抑郁的行为，当光周期缩短时，这种行为会加剧，让人想起人类的季节性情感障碍。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 高级睡眠阶段综合征，家族性，3（1 个家族）
PER3、PRO415ALA 和 HIS417ARG
在患有家族性晚期睡眠时相综合征 3（FASPS3; 616882）的 3 名家庭成员中，Zhang 等人（2016）鉴定了同一等位基因上 PER3 基因中 2 个错义突变的杂合性：C 至 G 颠换导致 pro415 至 ala（P415A）取代，A 至 G 转换导致 his417 至 arg（H417R）取代。两种突变均发生在保守残基处。这些突变是通过筛选候选昼夜节律基因发现的，与家族中的疾病分离，并且在 250 多个对照 DNA 样本中没有发现。患者还表现出季节性情感障碍的临床特征（参见 608516），这与重度抑郁症有关。包含这些突变的等位基因在千人基因组计划数据库中的出现频率为 0.55%，与一般人群中重度抑郁发作的高发生率（约 17%）一致。转基因小鼠中变异等位基因的表达导致恒定光照下的昼夜节律周期延长、睡眠-觉醒周期在较短的光照周期内发生相移（如在冬季观察到的）以及抑郁样行为的增加。在表达变异等位基因的果蝇中观察到类似的结果。体外荧光素酶报告基因检测表明，与野生型相比，变异等位基因降低了 PER3 阻遏物活性。由于蛋白质稳定性降低，突变蛋白的表达水平也低于对照值，并且未能稳定在昼夜节律中发挥关键作用的 PER1（602260）和 PER2（603426）蛋白。转基因小鼠中变异等位基因的表达导致恒定光照下的昼夜节律周期延长、睡眠-觉醒周期在较短的光照周期内发生相移（如在冬季观察到的）以及抑郁样行为的增加。在表达变异等位基因的果蝇中观察到类似的结果。体外荧光素酶报告基因检测表明，与野生型相比，变异等位基因降低了 PER3 阻遏物活性。由于蛋白质稳定性降低，突变蛋白的表达水平也低于对照值，并且未能稳定在昼夜节律中发挥关键作用的 PER1（602260）和 PER2（603426）蛋白。转基因小鼠中变异等位基因的表达导致恒定光照下的昼夜节律周期延长、睡眠-觉醒周期在较短的光照周期内发生相移（如在冬季观察到的）以及抑郁样行为的增加。在表达变异等位基因的果蝇中观察到类似的结果。体外荧光素酶报告基因检测表明，与野生型相比，变异等位基因降低了 PER3 阻遏物活性。由于蛋白质稳定性降低，突变蛋白的表达水平也低于对照值，并且未能稳定在昼夜节律中发挥关键作用的 PER1（602260）和 PER2（603426）蛋白。并增加抑郁样行为。在表达变异等位基因的果蝇中观察到类似的结果。体外荧光素酶报告基因检测表明，与野生型相比，变异等位基因降低了 PER3 阻遏物活性。由于蛋白质稳定性降低，突变蛋白的表达水平也低于对照值，并且未能稳定在昼夜节律中发挥关键作用的 PER1（602260）和 PER2（603426）蛋白。并增加抑郁样行为。在表达变异等位基因的果蝇中观察到类似的结果。体外荧光素酶报告基因检测表明，与野生型相比，变异等位基因降低了 PER3 阻遏物活性。由于蛋白质稳定性降低，突变蛋白的表达水平也低于对照值，并且未能稳定在昼夜节律中发挥关键作用的 PER1（602260）和 PER2（603426）蛋白。