微小RNA 122A; MIR122A

miRNA122A
miRNA122
MIRN122A
MIR122

HGNC 批准的基因符号：MIR122

细胞遗传学位置：18q21.31 基因组坐标（GRCh38）：18:58,451,073-58,451,157（来自 NCBI）

▼ 描述

MicroRNA（miRNA），例如 miRNA122，是在动物和植物中发现的系统发育广泛的 18 至 25 核苷酸 RNA。这些小 RNA 可以通过与其靶标 mRNA 相互作用来调节翻译水平的基因表达。

▼ 克隆和表达

Lagos-Quintana 等人（2002）将小鼠 miR122 鉴定为仅在肝脏中表达的 23mer。他们发现 miR122 的变体占肝脏中克隆 miRNA 群体的 72%。

通过 Northern blot 分析，Jopling 等人（2005）检测了小鼠和人类肝组织和细胞系中 miR122 的表达。

▼ 基因功能

Jopling 等人（2005）发现肝细胞中 miR122 的隔离导致自主复制丙型肝炎病毒（HCV；参见 609532） RNA 的显着损失。突变分析揭示了 miR122 与 HCV 基因组的 5-prime 非编码区之间存在遗传相互作用，但这种相互作用不会损害 mRNA 翻译或 RNA 稳定性。乔普林等人（2005）得出结论，miR122 可能促进 HCV RNA 的复制，并提出 miR122 可能是抗病毒干预的靶标。

Pedersen 等人使用微阵列、PCR 和互补性分析（2007）鉴定了 8 个在 IFNB（IFNB1; 147640）刺激的小鼠和人类肝细胞系中快速上调的 miRNA，这些 miRNA 与 HCV（一种 RNA 病毒）具有序列互补性，但与乙型肝炎病毒（HBV；参见 610424）（一种 DNA 病毒）不具有序列互补性。在 8 个上调的 miRNA 中，miR196（MIRN196; 608632）、miR296（MIRN296; 610945）、miR351（MIRN351）、miR431（MIRN431; 611708）和 miR448（MIRN448; 300686）具有抗 HCV 活性，并且 miR196 和 miR196 具有抗 HCV 活性。 miR448 直接靶向 HCV 基因组 RNA。IFNB 刺激下调 miR122，这是 HCV 复制所必需的肝脏特异性 miRNA。佩德森等人（2007）得出结论，IFNA（IFNA1; 147660）和 IFNB（HCV 感染的常见治疗方案）使用细胞 miRNA（至少部分）来对抗病毒感染。

Czech（2006）讨论了 Krutzfeldt 等人研究的临床意义（2005），该研究表明抑制肝脏特异性 microRNA miR122 可以对小鼠产生治疗作用。Krutzfeldt 等人使用药理学方法（2005）合成了与目标 miR122 互补的单链 23 核苷酸 RNA 分子，从而稳定 RNA 并保护其免遭降解。接下来，稳定的 23 聚体 RNA 与胆固醇分子共价连接，帮助它们输送到肝细胞中。将这些胆固醇缀合的 RNA 分子（称为“antagomirs”）注射到小鼠尾静脉中后，观察到目标内源 miR122 被有效且特异性地消融。miR122 的广泛沉默导致血浆胆固醇水平下降 44%。miR122 的沉默导致数百个基因的表达增加，包括那些通常在肝细胞中受到抑制的基因。最后的发现表明，miR122 可能通过抑制“非肝脏”基因来帮助维持成人肝脏表型。正如预期的那样，这些基因中的许多在其 3-prime 非翻译区中含有 miR122 识别序列，因此可以直接与 miR122 结合并使其失效。

巴塔查里亚等人（2006）发现 Huh7 人肝癌细胞中内源性阳离子氨基酸转运蛋白 1（CAT1 或 SLC7A1；104615）mRNA 的翻译受到 miR122 的抑制。通过将 Huh7 细胞置于不同的应激条件下，CAT1 mRNA 和带有 3-prime UTR 的报告基因可以解除 miR122 介导的抑制。这种去抑制伴随着 CAT1 mRNA 从细胞质加工体的释放及其进入多核糖体，并且该过程涉及 HuR（ELAVL1；603466）与 CAT1 的 3 素 UTR 的结合。

Gramantieri 等人使用微阵列、Northern blot 和 RT-PCR 分析（2007）发现，在约 70% 的肝硬化肝细胞癌（HCC）以及所有检查的 HCC 衍生细胞系中，miR122A 的表达下调。miR122A 调节 HCC 衍生细胞系中的细胞周期蛋白 G1（CCNG1; 601578）表达，并且在原发性肝癌中观察到 miR122A 与细胞周期蛋白 G1 表达之间呈负相关。Gramantieri 等人使用来自细胞周期蛋白 G1 3-prime UTR 的推定 miR122A 靶序列与报告基因偶联（2007）证实miR122A直接控制细胞周期蛋白G1的表达。

埃尔门等人（2008）证明，简单地全身递送未缀合的 PBS 配制的锁核酸修饰寡核苷酸 LNA-antimiR，可有效拮抗非人灵长类动物中肝脏表达的 miR-122。通过静脉注射 3 或 10 mg/kg LNA-antimiR 给非洲绿猴进行急性给药，导致灵长类肝细胞细胞质中摄取 LNA-antimiR，并在 LNA-antimiR 和 miR-122 之间形成稳定的异源双链体。这伴随着成熟 miR-122 的消耗和血浆胆固醇的剂量依赖性降低。通过 3 剂 10 mg/kg LNA-antimiR，在灵长类动物中实现了 miR-122 的有效沉默，导致血浆总胆固醇持久且可逆地降低，而在研究动物中没有任何 LNA 相关毒性或组织病理学变化的证据。埃尔门等人（2008）得出的结论是，他们的研究结果证明了系统施用 LNA-antimiR 在探索啮齿动物和灵长类动物中 miRNA 功能方面的效用，并支持这些化合物作为疾病相关 miRNA 的一类新疗法的潜力。

兰福德等人（2010）发现，用与 miR122 互补的锁核酸修饰寡核苷酸治疗慢性感染的黑猩猩，可以长期抑制丙型肝炎（HCV）病毒血症，且没有证据表明接受治疗的动物存在病毒耐药性或副作用。此外，肝活检的转录组和组织学分析表明，miR122 种子位点的靶 mRNA 去抑制、干扰素（参见 147660）调节基因的下调以及 HCV 诱导的肝脏病理学的改善。兰福德等人（2010）表明，对该药物的长期病毒学反应而不出现 HCV 反弹，有望成为一种具有高耐药屏障的新型抗病毒疗法。

伯恩斯等人（2011）表明，GLD2（也称为 PAPD4（614121））的缺失会促进而不是抑制 p53（191170） mRNA 多腺苷酸化/翻译，诱导过早衰老，并增强 CPEB（607342） mRNA 的稳定性。CPEB 3-prime UTR 包含 2 个 miR122 结合位点，当删除这些位点时，会提高 mRNA 翻译，就像 miR122 的 antagomir 一样。尽管 miR122 被认为是肝脏特异性的，但它存在于原代成纤维细胞中，并因 GLD2 耗尽而不稳定。GLD4（PAPD5; 605540）是第二种非经典聚腺苷酸聚合酶，被发现以 CPEB 依赖性方式调节 p53 mRNA 聚腺苷酸化/翻译。因此，伯恩斯等人（2011）得出结论，p53 mRNA 的翻译调节和细胞衰老是由 GLD2/miR122/CPEB/GLD4 协调的。

▼ 测绘

Gramantieri 等人的地图（2007）指出 MIRN122A 基因对应到染色体 18q21。