Bromodomain PHD 手指转录因子; BPTF

胎儿阿尔茨海默病抗原；FALZ
FAC1
NURF301，果蝇，同源物；NURF301
Bromodomain 和 PHD 域转录因子

HGNC 批准的基因符号：BPTF

细胞遗传学位置：17q24.2 基因组坐标（GRCh38）：17:67,825,502-67,984,377（来自 NCBI）

▼ 描述

BPTF 基因编码溴结构域 PHD Finger 转录因子，它是核小体重塑因子（NURF）的最大亚基，是 ISWI 染色质重塑复合体的成员。NURF 是一种进化上保守的转录调节因子，在发育中发挥着关键作用（Stankiewicz 等人的总结，2017）。

▼ 克隆与表达

鲍泽等人（1995）使用单克隆抗体 Alz50 进行免疫筛选，从胎儿大脑文库中分离出 cDNA，该抗体可识别与阿尔茨海默病相关的神经原纤维病理学和发育中的人脑中的亚板神经元。FAC1（胎儿 Alz50 反应性克隆 1）基因产物在胎儿大脑中大量表达，并且在发育中的皮质细胞的细胞质和细胞核中均检测到。在成人大脑中，表达要低得多，并且几乎只出现在新皮质神经元的细胞核中。在神经退行性疾病中表达较高；在阿尔茨海默病患者的大脑中，该蛋白质定位于含有淀粉样蛋白的斑块的子集中。810 个氨基酸的 FAC1 蛋白含有锌指结合域、核定位信号、

肖等人（2001）克隆了编码 Nurf301 的 cDNA，Nurf301 是果蝇 NURF 复合物的最大亚基，可催化核小体滑动。301-kD Nurf301 蛋白对于准确有效的核小体滑动是必需的。Nurf301 促进核小体滑动的 HMGA/HMGI（Y）（600701）样结构域表明 DNA 构象变化在滑动机制中的重要性。Nurf301 还与序列特异性转录因子相互作用，为 NURF 复合物靶向招募特定基因提供基础。肖等人（2001）在人类基因组数据库中搜索了与 Nurf301 相似的序列。通过对重叠的人类 cDNA 克隆进行测序，他们重建了 8,967 个核苷酸的开放解读码组，预测了 322,948 Da 的多肽，他们将其称为 p323。肖等人（2001）发现人类 p323 的核苷酸序列与 BPTF 相同，BPTF 是 Jones 等人鉴定的人类溴结构域和 PHD 结构域转录因子（2000）；p323 有 2 个额外的外显子，可能是选择性剪接的产物。p323 和 BPTF 的 N 端 2,200 个核苷酸也与人 FAC1 或 FALZ 的 cDNA 基本相同。人 p323/BPTF 的蛋白质序列在整个编码区与 Nurf301 大约有 35% 相同，表明它是 Nurf301 的人直系同源物。

▼ 基因功能

威索卡等人（2006）表明核小体重塑因子（NURF）的植物同源结构域（PHD）指（一种包含 ISWI 的 ATP 依赖性染色质重塑复合物）介导与三甲基化组蛋白 H3/赖氨酸 4（H3K4）尾部的直接优先关联。三甲基化 H3K4 的耗竭会导致 NURF 亚基 BPTF 从染色质中部分释放，并导致相关 ATP 酶 SNF2L1（SMARCA1；300012）向 HOXC8（142970）启动子的募集缺陷。非洲爪蟾胚胎中 BPTF 的缺失模仿了 WDR5（609012）功能丧失表型，并损害了 Hox 基因表达的空间控制。威索卡等人（2006）表明 WDR5 和 NURF 在体内共同的生物途径中发挥作用，

Dutta 等人使用微阵列分析（2016）发现人类 WDFY1（618080）受到 NRP2（602070）的特异性调控。如启动子活性测定所示，PC3 前列腺癌细胞中 NRP2 的缺失会增加 WDFY1 的 mRNA 和蛋白质水平，因为 WDFY1 转录活性增加。对 WDFY1 启动子区域的分析表明，FAC1 是一种转录抑制因子，其与启动子的结合受 NRP2 调节，这在染色质免疫沉淀测定和敲低研究中得到了证实。在 NPR2 存在的情况下，FAC1 与 WDFY1 启动子区域结合并下调 WDFY1 转录活性。NRP2 耗尽后，FAC1 从 WDFY1 启动子中去除，并从细胞核重新定位到细胞质，从而释放对 WDFY1 转录的抑制。

▼ 生化特征

李等人（2006）证明了人 BPTF 的 PHD 指（NURF 复合物的最大亚基）特异性识别三甲基化 H3K4 的分子基础。李等人（2006）报道了 BPTF 的溴结构域近端 PHD 指在游离状态和三甲基化 H3K4 结合状态下的晶体学和 NMR 结构。三甲基化的 H3K4 通过 PHD 手指表面上的反平行 β 折叠形成相互作用，精氨酸 2 和三甲基化赖氨酸 4 的长侧链紧密贴合在相邻的预先形成的表面口袋中，并包围不变的色氨酸。观察到的不相邻的 arg2 和三甲基化 lys4 的钉合作用为三甲基化 H3K4 位点特异性提供了分子解释。结合研究表明，与含有 K4methyl2 的 H3 肽相比，BPTF PHD 指对 K4methyl3 表现出适度的偏好，并且会区别单甲基化和未修饰的对应物。李等人（2006）还通过 H3（1-15）K4methyl3 与 PHD 指点突变体的结合研究鉴定了关键的特异性决定残基。

▼ 测绘

Bowser（1996）通过荧光原位杂交将 FAC1 基因定位到 17q24。

▼ 分子遗传学

在 8 名患有神经发育障碍、面容畸形和远端肢体异常的不相关患者中（NEDDFL; 617755），Stankiewicz 等人（2017）鉴定了 BPTF 基因中的 8 个不同的杂合突变（参见，例如 601819.0001-601819.0005）。这些突变是通过几个不同基因研究队列的外显子组测序发现的，被证明是从头发生的，除了一名无法获得父本 DNA 的患者之外。有6个截短突变和2个错义突变。另外两名具有相似表型的患者具有涉及 BPTF 基因的不同杂合 CNV 缺失。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。研究结果表明，BPTF 单倍体不足是致病机制。

▼ 动物模型

Stankiewicz 等人（2017）发现，与对照组相比，CRIPR/CAS9 介导的 bptf 基因敲除的斑马鱼胚胎的头部尺寸更小，并且头部尺寸更小的原因是细胞死亡增加。与对照相比，突变斑马鱼还表现出异常的颅面图案。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：

.0001 伴有面容畸形和远端肢体异常的神经发育障碍
BPTF，1-BP DUP，NT2860
患有面容畸形和远端肢体异常的神经发育障碍的 2 岁男孩（受试者 1）（NEDDFL；617755），S坦凯维奇等人（2017）在 BPTF 基因的外显子 9 中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.2860dup, NM_004459.6），导致移码和提前终止（Glu954GlyfsTer5）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 伴有面容畸形和远端肢体异常的神经发育障碍
BPTF、2-BP DEL、NT5216
在一名患有面容畸形和远端肢体异常的神经发育障碍的 7 岁拉丁裔男孩（患者 2）中（NEDDFL；617755），Stankiewicz 等人（2017）在 BPTF 基因的外显子 13 中发现了杂合 2-bp 缺失（c.5216_5217del, NM_004459.6），导致移码和提前终止（Val1739GlyfsTer96）。母亲体内不存在这种突变；无法获得父亲的 DNA。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 伴有面部畸形和远端肢体异常的神经发育障碍
BPTF，LYS2884TER
在一名患有面部畸形和远端肢体异常的神经发育障碍的 10 岁拉丁裔男孩（患者 3）中（NEDDFL；617755），Stankiewicz 等人（2017）在 BPTF 基因的外显子 29 中鉴定出从头杂合的 c.8650A-T 颠换（c.8650A-T, NM_004459.6），导致 lys2884 至 ter（K2884X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 伴有面容畸形和远端肢体异常的神经发育障碍
BPTF，MET2853ARG
在一名 11 岁女孩（患者 8）中，患有面容畸形和远端肢体异常的神经发育障碍（NEDDFL；617755），Stankiewicz 等人（2017）在 BPTF 基因的外显子 29 中发现了从头杂合的 c.8558T-G 颠换（c.8558T-G, NM_004459.6），导致溴结构域中的 met2853 到 arg（M2853R）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。预计该变体会破坏蛋白质构象的稳定性，可能会破坏蛋白质功能。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 伴有面容畸形和远端肢体异常的神经发育障碍
BPTF, 1-BP DEL, NT989
在一名患有面容畸形和远端肢体异常的神经发育障碍（NEDDFL; 617755）的 7 岁男孩（患者 9）中，Stankiewicz 等人（2017）在 BPTF 基因的外显子 2 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.989del, NM_004459.6），导致移码和提前终止（Leu330ArgfsTer28）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。