RHO GTP 酶激活蛋白 26; ARHGAP26

与粘着斑激酶相关的 GTP 酶调节剂；GRAF
KIAA0621

此条目中代表的其他实体：

包含 GRAF/MLL 融合基因

HGNC 批准的基因符号：ARHGAP26

细胞遗传学位置：5q31.3 基因组坐标（GRCh38）：5:142,770,369-143,229,010（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Borkhardt 等人（2000）指出，急性白血病中涉及 11q23 的相互易位已被证明显示出混合谱系白血病（MLL; 159555）基因和各种不同伙伴基因之间的融合，总共 23 个。在患有幼年粒单核细胞白血病（JMML; 607785）的婴儿中检测到独特的 t（5;11）（q31;q23）和MLL 基因重排提供了克隆另一个 MLL 融合伴侣基因的机会。通过克隆这种易位中的断点，Borkhardt 等人（2000）发现了 GTP 酶激活蛋白（GAP）家族的一个成员，他们将其鉴定为禽类 GRAF 基因的人类同源物（Hildebrand 等，1996）。

石川等人（1998）从人脑 cDNA 文库中克隆了 GRAF cDNA，并将其命名为 KIAA0621，发现它编码推导的 753 个氨基酸的蛋白质，分子量为 87 kD。

▼ 基因功能

Hildebrand 等人（1996）确定 GRAF 基因与 BCR 基因（151410）高度同源，BCR 基因也参与白血病相关易位。禽类 GRAF 蛋白以 SH3 结构域依赖性方式与 pp125（FAK）的 C 端结构域结合，并刺激 GTP 结合蛋白 RhoA 的 GTPase 活性，pp125（FAK）是酪氨酸激酶之一，预计是整联蛋白信号转导途径的关键组成部分。因此，GRAF 充当 RhoA 的负调节因子。

Shibata 等人使用酵母 2-杂交分析、体外结合测定和免疫沉淀分析（2001）表明 PKN-β（PKN3; 610714）与 GRAF 和 GRAF2（ARHGAP10; 609746）相互作用。PKN-β 磷酸化重组 GRAF 和 GRAF2 的组成型活性形式。突变分析表明 PKN-β 的接头区域与 GRAF 和 GRAF2 的 SH3 结构域结合。

▼ 测绘

Ishikawa 等人。Borkhardt 等（1998）将 GRAF 基因对应到 5 号染色体（2000）发现 GRAF 基因位于 5q31 区域之外，该区域在血液恶性肿瘤中通常被删除；然而，至少在某些情况下两个等位基因的失活表明 GRAF 基因的缺失和突变可能有助于 del（5q）血液疾病的发生和进展。作者：FISH，Borkhardt 等（2000）确认了 GRAF 到 5q31 的分配。

▼ 分子遗传学

Borkhardt 等人（2000）对 13 个血液恶性肿瘤病例的几个 cDNA 克隆进行了测序，其中 1 个 GRAF 等位基因被删除。在 1 名幼年型粒单核细胞白血病（JMML; 607785）患者中，他们在第二个 GRAF 等位基因（605370.0001）的 GAP 结构域内发现了点突变。在另外 2 名患者中，他们在 GRAF cDNA 中发现了 52 或 74 bp 的插入，这产生了读码移码，随后出现了提前终止密码子（605370.0002-605370.0003）。这些突变显然是体细胞事件。

▼ 等位基因变体（3 个选定示例）：

.0001 白血病、幼年粒单核细胞、体细胞
ARHGAP26、ASN417SER
源自幼年粒单核细胞白血病患者的白血病细胞（JMML；607785），且 11q 上的 MLL 基因与 5q 上的 GRAF 基因融合，博克哈特等人（2000）在另一个 GRAF 等位基因中，在核苷酸 1255 处鉴定出 A 到 G 的转变，导致氨基酸 417 处的天冬酰胺被丝氨酸取代。这被认为是白血病发生过程中的第二次打击。

.0002 白血病，幼年骨髓单核细胞，体细胞
ARHGAP26，52-BP INS
Borkhardt 等人在来自幼年型粒单核细胞白血病（JMML; 607785）和涉及 GRAF 和 MLL 基因的相互易位 t（5;11）（q31;q23）患者的白血病细胞中（2000）发现GRAF基因的另一个等位基因在外显子12和13的剪接处携带52bp的插入。外显子/内含子边界位于核苷酸1290/91处。插入导致阅读移码，从而产生终止密码子。预测的截短 GRAF 蛋白几乎缺少整个 GAP 结构域，因此很可能不起作用。52 bp 插入（核苷酸 32560-32611）源自位于相邻近 13 kb 长内含子的 3 引物剪接位点上游的 524 bp 长序列。因为插入嵌入在完美的剪接供体和受体位点中，所以它被认为是异常剪接的结果。

.0003 白血病、幼年粒单核细胞、体细胞
ARHGAP26、74-BP INS
在幼年粒单核细胞白血病患者的白血病细胞中（JMML; 607785）和 at（5;11）（q31;q23），涉及 MLL 的 N 末端部分和 GRAF 基因的 C 末端部分，Borkhardt 等等人（2000）发现另一条 5 号染色体上的 GRAF 等位基因在外显子 15 和 16 之间的 60 kb 长内含子中携带 74 bp 的插入。该插入可能产生终止密码子。预测的蛋白质缺乏 GRAF 的 SH3 结构域，该结构域被证明是与粘着斑激酶相互作用所必需的。