醌二氢蝶啶还原酶; QDPR

二氢蝶啶还原酶；DHPR

HGNC 批准的基因符号：QDPR

细胞遗传学位置：4p15.32 基因组坐标（GRCh38）：4:17,486,394-17,512,089（来自 NCBI）

▼ 描述

二氢蝶啶还原酶（EC 1.6.99.7）催化 NADH 介导的醌类二氢生物蝶呤还原，是蝶呤依赖性芳香氨基酸羟基化系统的重要组成部分（Lockyer et al., 1987）。

▼ 克隆和表达

Dahl 等人（1987）和洛克耶等人（1987）分离了 DHPR 的 cDNA 克隆，它跨越了完整的编码区，并提供了该蛋白质的核苷酸序列和预测的氨基酸序列。他们发现 244 个氨基酸的 DHPR 蛋白与酶促相关蛋白二氢叶酸还原酶（DHFR; 126060）不具有广泛的同源性。

▼

通过对小鼠-人类体细胞杂交体的研究，Kuhl 等人进行了绘图（1979）将醌二氢蝶啶还原酶的结构基因定位在 4 号染色体上。

麦克唐纳等人（1987）使用对应于人 QDPR mRNA 3 引物末端的 cDNA 克隆的一部分作为探针，通过分析体细胞杂交系来绘制该基因的图谱。实现的区域本地化为 4p16.1-p15.1。通过使用探针证明的 RFLP，他们显示该基因与亨廷顿病（143100）的标记 D4S10 之间仅有松散的连锁。因此，QDPR 被排除为 HD 的候选基因。

Brown 和 Dahl（1987）报道了使用 cDNA 探针通过原位杂交将 DHPR 基因定位到 4p15.3。

基于 2 例二氢蝶啶还原酶缺乏症（261630）并伴有 4p 重叠缺失，Sumi 等人（1990）得出结论，DHPR 基因可能位于 4p15.31。

▼ 分子遗传学

在一名因二氢蝶啶还原酶缺陷（HPABH4C；261630）而患有 BH4 缺陷型高苯丙氨酸血症的患者中，Howells 等人的近亲父母的后代（1990）鉴定了 QDPR 基因突变的纯合性（612676.0001）。

Smooker 和 Cotton（1995）回顾了 DHPR cDNA 中描述的 12 个点突变，所有这些都导致二氢蝶啶还原酶缺陷。突变导致氨基酸取代、插入或过早终止。另外 2 个突变导致 QDPR 转录本的剪接异常。

罗姆斯塔德等人（2000）研究了来自 16 个土耳其家庭的 17 名 DHPR 缺乏症患者。这些患者在新生儿筛查时或在出现神经系统症状时被检测出高苯丙氨酸血症。对 QDPR 基因的整个开放解读码组和所有剪接位点的突变筛选鉴定出 10 个不同的突变，其中 7 个是新的（例如 612676.0007）。其中 6 个突变是错义突变，2 个是无义突变，2 个是移码突变。所有患者都具有同等位基因型，这使得基因型-表型关联得以建立。

▼ 等位基因变体（7 个选定示例）：.

0001 高苯丙氨酸血症、BH4 缺陷、C
QDPR、3-BP INS、390ACT
豪厄尔斯等人（1990）使用 PCR 从一名由于 DHPR 缺乏而患有 BH4 缺陷型高苯丙氨酸血症的黎巴嫩儿童（HPABH4C; 261630）的皮肤成纤维细胞信使 RNA 中扩增了 DHPR 编码序列，该儿童的父母是近亲结婚。错配的化学裂解表明，距探针末端分别约 117 和 147 个碱基处存在错配的胸腺嘧啶和胞嘧啶。突变体 PCR 产物的克隆和测序显示，在丙氨酸 122（碱基 390）之后纯合插入了三联体 ACT（苏氨酸）。使用基因组 DNA 作为 PCR 靶标对该突变周围的小区域进行扩增表明该突变完全位于外显子内。前面的丙氨酸密码子中第二个碱基的不相等交换和碱基 CTA 的重复被认为是诱变的机制。距探针末端 147 个碱基的切割位点对应于第 420 位碱基处鸟嘌呤到腺嘌呤的转化（CTG 到 CTA），并且没有改变亮氨酸的代码。这被解释为常见的中性多态性，因为它在另一个 DHPR 缺陷儿童和对照受试者中观察到。

.0002 高苯丙氨酸血症、BH4 缺陷、C
QDPR、GLY23ASP
通过对不匹配的化学裂解和选定部分的测序来筛选 DHPR cDNA 的总编码序列，Dianzani 等人（1993）发现了一种 gly23-to-asp（G23D）突变，这种突变似乎在因二氢蝶啶还原酶缺乏而导致高苯丙氨酸血症的地中海患者中特别常见（261630）。它出现在 NADH 依赖性酶的氨基末端区域共有的甘氨酸串中，这表明该缺陷的可能因果机制。参见 612676.0006。

.0003 高苯丙氨酸血症，BH4 缺乏，C
QDPR，TRP108GLY
在由于二氢蝶啶还原酶缺乏（261630）导致的高苯丙氨酸血症患者中，Dianzani 等人（1993）鉴定了 QDPR 基因中 trp108-to-gly（W108G）取代的纯合性。该突变发生在一个基序中，该基序显示出与 DHFR 区域的相似性以及在不同动物物种中的保守性。

.0004 高苯丙氨酸血症，BH4 缺乏，C
QDPR，TRP36ARG
Ikeda 等人（1997）在一名由于 DHPR 缺乏而患有高苯丙氨酸血症的日本患者中检测到 QDPR 基因的纯合 trp36-to-arg（W36R）突变（261630）。根据体外表达研究，该突变消除了 DHPR 活性。该患者是第一代表亲父母所生。尽管在新生儿筛查计划中发现了高苯丙氨酸血症，并且从 1 个月大起就开始进行低苯丙氨酸饮食，并且血清苯丙氨酸水平得到了良好控制，但精神运动发育迟缓。

.0005 高苯丙氨酸血症，BH4 缺乏，C
QDPR，IVS3，AG，152-BP INS
在一名因 DHPR 缺乏症而患有高苯丙氨酸血症的日本男孩（261630）中，池田等人的表亲父母的后代（1997）发现了剪接错误突变。QDPR mRNA 显着下降。mRNA 的 RT-PCR 生成带有 152 bp 插入的 cDNA 片段。插入的序列包含终止密码子，这可能会影响 mRNA 的稳定性。基因组 DNA 分析表明，插入源自 QDPR 基因的推定内含子 3，并且插入序列的 3 引物末端附近存在内含子 A 至 G 取代。核苷酸变化产生了类似于RNA剪接供体位点的序列，并可能激活了上游的隐性受体位点，从而产生了异常的额外外显子。由于上游神秘受体位点的激活而产生内含子衍生的假外显子似乎是一种罕见的突变类型。该患者的 2 个哥哥因 DHPR 缺乏而患有高苯丙氨酸血症，尽管开始了低苯丙氨酸饮食，但患者仍表现出发育迟缓和顽固性癫痫发作。他11岁时智商为30。

.0006 高苯丙氨酸血症，BH4 缺乏，C
QDPR，TYR150CYS
对于一名因二氢蝶啶还原酶缺乏（261630）导致的高苯丙氨酸血症患者，Dianzani 等人（1998）鉴定了 G23D 复合杂合性中的 tyr150 至 cys（Y150C）突变（612676.0002），这种突变始终与纯合子患者的严重表型相关。该患者具有中间表型，对 BH4 单一疗法反应良好。

.0007 高苯丙氨酸血症，BH4 缺乏，C
QDPR，TRP90TER
在 2 位表亲和第三位无关患者中，由于 DHPR 缺乏（261630），患有高苯丙氨酸血症，Romstad 等人（2000）鉴定出 QDPR 基因外显子 3 中的 350G-A 转变导致 trp90 至 ter（W90X）取代。肽链预计缩短 155 个氨基酸。尽管表型很严重，但所有 3 名患者对治疗反应良好。