先天性偏侧发育不良伴鱼鳞病样红皮病和肢体缺陷

儿童综合症
鱼鳞病样红皮病，单侧，伴有同侧畸形，特别是四肢缺如畸形

▼ 描述

儿童综合征是一种 X 连锁显性遗传性疾病的缩写，其特征是先天性偏侧发育不良，伴有鱼鳞状红皮病和肢体缺陷。这些突变对于半合子雄性来说是致命的（Happle 等人，1980）。

CK 综合征（300831）是一种 X 连锁隐性智力低下综合征，是一种表型不太严重的等位基因疾病。

▼ 临床特征

法莱克等人（1968）描述了具有这种组合的同胞，并且其他家族病例是已知的。Tang 和 McCreadie（1974）简要描述了一个案例的尸检结果。许多器官不对称，鱼鳞病一侧发育不全，肢体畸形。这些包括肺、甲状腺、腰肌、V、VII、VIII、IX 和 X 脑神经、脑桥、延髓、小脑和脊髓。呈现了脑桥和延髓的惊人横截面视图。哈普尔等人（1980）使用了缩写名称“儿童综合征”：先天性偏侧发育不良伴有鱼鳞病样红皮病和肢体缺陷。Opitz（1982）主张使用“缺陷”一词，而不是“畸形缺失”。哈普尔等人（1980）审查了先前以各种名称报告的 18 起案件，并增加了 2 起。他们认为，该综合征可能作为 X 连锁显性性状遗传，对半合子男性具有致命性（Wettke-Schafer 和 Kantner，1983）。该建议的依据是：性别比例为 19 名女性：1 名男性，未受影响的姐妹与未受影响的兄弟的比例为 11:3，以及在受影响的同胞中观察到 5 例流产和 1 例男性死产。尽管皮损的线性分布与电离一致，但单侧受累需要辅助假设。赫伯特等人（1987）报告了一个病例，使病例总数达到 29 例（28 名女性；1 名男性）。他们的患者患有相关的肖恩综合征（“降落伞二尖瓣”、左心房瓣上环、主动脉下狭窄、主动脉缩窄）和脑膜脊髓膨出。由于与点状软骨发育不良（215100）的表型重叠，其中已鉴定出过氧化物酶体缺陷，Emami 等人（1992）对儿童综合征患者受累皮肤和未受累皮肤的成纤维细胞中的过氧化物酶体形态和功能进行了研究。他们发现，受累皮肤的成纤维细胞积累了细胞质脂质，用荧光探针尼罗红观察。从超微结构上看，受累皮肤的成纤维细胞积累了层状膜和液泡结构。通过二氨基联苯胺超细胞化学分析，存在较少的过氧化物酶体。此外，2种过氧化物酶体酶、过氧化氢酶和磷酸二羟丙酮酰基转移酶的活性均约为正常值的30%。然而，极长链和支链脂肪酸的过氧化物酶体氧化被保留。而且，

作为儿童综合征仅在女性中观察到的规则的例外，Happle 等人（1996）描述了一名埃及裔 2 岁男孩的案例，其父母均健康且无血缘关系。出生时，发现右腿严重变形，身体右侧出现炎症性鱼鳞病样皮肤病变。外周血淋巴细胞的细胞遗传学分析显示正常男性核型46,XY。尽管在全身麻醉下对涉及躯干的部分病变进行了磨皮，但8个月后治疗区域的儿童痣完全复发。通过矫形外科手术矫正脱臼的右膝关节和右脚，实现了一些功能改善。特殊情况下，已知男性会受到其他 X 连锁显性、男性致命性状的影响，例如色素失禁（308300）、局灶性真皮发育不全（305600）和口-面-指综合征 I（311200）。其中一些病例患有克兰费尔特综合征，核型为 47,XXY，但其余患者的核型为正常 46,XY。哈普尔等人（1996）指出，这种情况可以通过合子后突变或配子半染色单体突变来最好地解释（Lenz, 1975）。鉴于病变的偏侧化模式，Happle 等人（1996）得出的结论是，合子后突变似乎比配子半染色单体突变更有可能，预计后者会产生更精细分布的双边模式。作者指出，根据这个概念，患有儿童综合症的 XY 男性可以将该特征遗传给他们的女儿，前提是潜在的合子后突变发生得相当早并且涉及性腺。和口-面-指综合征 I（311200）。其中一些病例患有克兰费尔特综合征，核型为 47,XXY，但其余患者的核型为正常 46,XY。哈普尔等人（1996）指出，这种情况可以通过合子后突变或配子半染色单体突变来最好地解释（Lenz, 1975）。鉴于病变的偏侧化模式，Happle 等人（1996）得出的结论是，合子后突变似乎比配子半染色单体突变更有可能，预计后者会产生更精细分布的双边模式。作者指出，根据这个概念，患有儿童综合症的 XY 男性可以将这种特征遗传给他们的女儿，前提是潜在的合子后突变发生得相当早并且涉及性腺。和口-面-指综合征 I（311200）。其中一些病例患有克兰费尔特综合征，核型为 47,XXY，但其余患者的核型为正常 46,XY。哈普尔等人（1996）指出，这种情况可以通过合子后突变或配子半染色单体突变来最好地解释（Lenz, 1975）。鉴于病变的偏侧化模式，Happle 等人（1996）得出的结论是，合子后突变似乎比配子半染色单体突变更有可能，预计后者会产生更精细分布的双边模式。作者指出，根据这个概念，患有儿童综合症的 XY 男性可以将这种特征遗传给他们的女儿，前提是潜在的合子后突变发生得相当早并且涉及性腺。其中一些病例患有克兰费尔特综合征，核型为 47,XXY，但其余患者的核型为正常 46,XY。哈普尔等人（1996）指出，这种情况可以通过合子后突变或配子半染色单体突变来最好地解释（Lenz, 1975）。鉴于病变的偏侧化模式，Happle 等人（1996）得出的结论是，合子后突变似乎比配子半染色单体突变更有可能，预计后者会产生更精细分布的双边模式。作者指出，根据这个概念，患有儿童综合症的 XY 男性可以将这种特征遗传给他们的女儿，前提是潜在的合子后突变发生得相当早并且涉及性腺。其中一些病例患有克兰费尔特综合征，核型为 47,XXY，但其余患者的核型为正常 46,XY。哈普尔等人（1996）指出，这种情况可以通过合子后突变或配子半染色单体突变来最好地解释（Lenz, 1975）。鉴于病变的偏侧化模式，Happle 等人（1996）得出的结论是，合子后突变似乎比配子半染色单体突变更有可能，预计后者会产生更精细分布的双边模式。作者指出，根据这个概念，患有儿童综合症的 XY 男性可以将这种特征遗传给他们的女儿，前提是潜在的合子后突变发生得相当早并且涉及性腺。但其余患者的核型46,XY正常。哈普尔等人（1996）指出，这种情况可以通过合子后突变或配子半染色单体突变来最好地解释（Lenz, 1975）。鉴于病变的偏侧化模式，Happle 等人（1996）得出的结论是，合子后突变似乎比配子半染色单体突变更有可能，预计后者会产生更精细分布的双边模式。作者指出，根据这个概念，患有儿童综合症的 XY 男性可以将这种特征遗传给他们的女儿，前提是潜在的合子后突变发生得相当早并且涉及性腺。但其余患者的核型46,XY正常。哈普尔等人（1996）指出，这种情况可以通过合子后突变或配子半染色单体突变来最好地解释（Lenz, 1975）。鉴于病变的偏侧化模式，Happle 等人（1996）得出的结论是，合子后突变似乎比配子半染色单体突变更有可能，预计后者会产生更精细分布的双边模式。作者指出，根据这个概念，患有儿童综合症的 XY 男性可以将这种特征遗传给他们的女儿，前提是潜在的合子后突变发生得相当早并且涉及性腺。鉴于病变的偏侧化模式，Happle 等人（1996）得出的结论是，合子后突变似乎比配子半染色单体突变更有可能，预计后者会产生更精细分布的双边模式。作者指出，根据这个概念，患有儿童综合症的 XY 男性可以将这种特征遗传给他们的女儿，前提是潜在的合子后突变发生得相当早并且涉及性腺。鉴于病变的偏侧化模式，Happle 等人（1996）得出的结论是，合子后突变似乎比配子半染色单体突变更有可能，预计后者会产生更精细分布的双边模式。作者指出，根据这个概念，患有儿童综合症的 XY 男性可以将这种特征遗传给他们的女儿，前提是潜在的合子后突变发生得相当早并且涉及性腺。

胡梅尔等人（2003）报道了一名患有左侧儿童综合症的女婴的 NSDHL 基因（E151X; 300275.0006）中的一个新突变，证明右侧和左侧儿童综合症都可能由同一基因的突变引起。

▼ 生化特征

由于 X 连锁显性 Conradi-Hunermann 综合征（CDPX2; 302960）和 CHILD 综合征之间的临床相似性，Grange 等人（2000）分析了一名典型儿童综合征患者的血浆甾醇。该患者的 8-脱氢胆固醇和 8（9）-胆固醇水平升高，程度与 CDPX2 患者相同。作者随后在患者的 3-β-羟基类固醇-δ（8）,δ（7）-异构酶基因（300205.0006）的外显子 3 中发现了无义突变。作者认为，至少某些儿童综合征病例是由 3-β-羟基类固醇-δ（8）,δ（7）-异构酶缺陷引起的，并且与 CDPX2 等位，尽管儿童综合征中几乎完全单侧的异常分布与 CDPX2 的双侧疾病之间的差异仍有待解释。

Herman（2003）回顾了胆固醇生物合成途径和涉及角鲨烯后胆固醇生物合成中酶缺陷的 6 种疾病：Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）、去睾酮增多症（602398）、CDPX2、CHILD 综合征、Lathosterolosis（607330）和水肿性异位钙化虫蚀性骨骼发育不良（HEM; 215140）。

▼ 分子遗传学

科尼格等人（2000）分析了 6 名儿童综合征患者的 Xq28 处 NSDHL 基因和 EBP 基因的突变，EBP 基因在胆固醇生物合成的后续步骤中在 NSDHL 下游发挥作用。其中 4 例为散发病例，其中 1 例为先前报道的 46,XY 男性（Happle 等，1996），另外 2 例为家族性病例，为一对母亲和她的女儿。EBP 基因未发现突变；然而，所有患者的 NSDHL 基因均发现突变。NSDHL突变包括2个错义突变（300275.0001-300275.0002）和2个无义突变（300275.0003-300275.0004）。其中一个突变在母亲和女儿以及另一名患者身上都被发现，尽管根据他们的家族史和种族背景，他们极不可能有相关性。

科尼格等人（2002）在一名几乎对称的儿童痣患者中发现了 NSDHL（300275.0005）中的一种新的错义突变，该突变可能会损害蛋白质功能。他们的结论是，儿童综合征的诊断可以基于临床特征，例如儿童痣的高度特征性形态。这种痣的对称分布在儿童综合征患者中尤为常见，这种双侧受累不应误导临床医生进行任何其他诊断。他们提出，随机 X 失活的影响是 NSDHL 突变女性携带者皮肤受累不同模式的原因。科尼格等人（2002）断言，CHILD 综合征不是由 EBP 突变引起的，该基因涉及 X 连锁显性点状软骨发育不良（CDPX2）。