胰腺癌

胰腺癌
胰腺腺泡癌

▼ 描述

胰腺癌是死亡率最高的癌症之一，其 5 年相对生存率低于 5%。到初步诊断时，通常已经存在转移性疾病。已确定的危险因素包括胰腺癌家族史、2 型糖尿病病史和吸烟（Amundadottir 等人的总结，2009 年）。

胰腺癌的遗传异质性

胰腺癌的体细胞突变发生在 KRAS（190070）、CDKN2A（600160）、MADH4（600993）、TP53（191170）、ARMET（601916）、STK11（602216）、ACVR1B（601300）和 RBBP8（604124）基因中。

胰腺癌易感位点包括 PNCA1（606856），与染色体 4q32（608092）上的 PALD 基因突变有关；PNCA2（613347），与染色体 13q12（600185）上的 BRCA2 基因突变有关；PNCA3（613348），与染色体 16p12（610355）上的 PALB2 基因突变有关；PNCA4（614320），与染色体 17q21（113705）上的 BRCA1 基因突变有关；PNCA5（618680），与染色体 3q13（618542）上的 RABL3 基因突变有关。

其他疾病中胰腺癌的发生

几种家族性癌症综合征会增加患胰腺癌的风险。最具特征性的包括遗传性非息肉病性结肠癌综合征（HNPCC；参见 120435）；BRCA2 突变导致的遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征；黑斑息肉综合征（175200）；由 CDKN2A（600160）突变引起的黑色素瘤-胰腺癌综合征（606719）；von Hippel-Lindau 综合征（193300）、共济失调毛细血管扩张症（208900）（Swift 等人，1976）和幼年性息肉病综合征（174900）。

由蛋白酶丝氨酸 1 基因（PRSS1; 276000）功能获得性突变引起的遗传性胰腺炎（167800）患者的终生胰腺癌风险比为 57，到 70 岁的累积发病率为 40%（Lowenfels 等，1997）。

▼ 临床特征

Friedman 和 Fialkow（1976）观察到 6 个兄弟姐妹中的 4 个兄弟患有胰腺癌。诊断年龄在 66 岁至 75 岁之间。没有人有胰腺炎或其他部位肿瘤的病史。

雷默等人（1977）报道了父子患胰腺癌。

在一个欧洲犹太血统的家庭中，埃伦塔尔等人（1987）在连续 3 代的女性中发现了胰腺腺癌。每个病例的诊断均经过组织学证实。3 名女性中最年轻的 29 ，她的母亲 42 ，她的祖母 76 岁。

林奇等人（1995）研究了 8 个家庭，其中 2 名或以上一级亲属患有胰腺癌。在这8个家庭中，发现了25个胰腺癌。平均发病年龄为62.8，年龄范围为45岁至90岁。8个家庭中，有4个家庭观察到亲子关系。在一个家庭中，祖先有一位受影响的兄弟，他的 8 个孩子中有 5 个患有癌症；2 名患有胰腺癌，2 名患有乳腺癌（其中一名还患有胰腺癌），1 名女儿患有卵巢癌。在可供病理检查的 7 种癌症中，6 种是典型的导管腺癌，第七种是导管癌的巨细胞变异型。

卡尔达斯等人（1994）引用 Boring 等人的话（1993）指出，胰腺导管腺癌是美国男女癌症死亡的第四大原因，估计 1993 年的发病人数接近 27,700 人，死亡率为 24,500 人。

埃文斯等人（1995）描述了一个大的谱系，其中胰腺癌是常染色体显性遗传的。在最终患上胰腺癌的所有家庭成员中均观察到糖尿病和外分泌功能不全。糖尿病的存在通常在癌症诊断前数年出现，从而可以识别那些遗传了易感等位基因的人。没有腹痛发作似乎将该家族的受影响成员与遗传性胰腺炎（167800）区分开来，其中遗传性胰腺炎是糖尿病和胰腺癌的发生，但区别并不明确，因为据说该家族中9名患胰腺癌的人中有6人在诊断癌症之前也有临床上与胰腺功能不全的病史：体重减轻，大便脂肪多且有恶臭，粪便脂肪增加，通过补充外源性胰酶可以缓解。患有胰腺癌的家庭中所有 9 名成员均为男性。

Hruban 等人利用病理、临床和遗传知识（2000）建立了胰腺癌的进展模型，类似于结直肠癌的发展模型。

▼ 临床管理

Beatty 等人认为，由于 CD40（109535）激活可以逆转免疫抑制并驱动抗肿瘤 T 细胞反应（2011）在一小群患有手术无法治愈的胰腺导管腺癌（PDA）患者中测试了激动剂 CD40 抗体与吉西他滨化疗的组合，并观察到一些患者的肿瘤消退。他们在 PDA 基因工程小鼠模型中重现了这种治疗效果，并意外地发现肿瘤消退需要巨噬细胞，而不是 T 细胞或吉西他滨。CD40激活的巨噬细胞迅速浸润肿瘤，具有杀瘤性，并促进肿瘤基质的消耗。因此，比蒂等人（2011）得出结论，癌症免疫监视不一定依赖于治疗诱导的 T 细胞；相当，

胰腺导管腺癌（PDAC）的基因组经常包含 SMAD4（600993）缺失。Dey 等人认为，由于相邻管家基因的丢失可能会带来附带致死性（2017）试图确定 SMAD4 位点中代谢基因苹果酸酶 2（ME2; 154270）的丢失是否会在靶向其旁系同源异构体 ME3（604626）时产生癌症特异性代谢脆弱性。戴伊等人（2017）表明，ME3 耗竭选择性地杀死 ME2 缺失的 PDAC 细胞，其方式与 ME3 在 ME2 缺失的癌细胞中的基本功能一致。从机制上讲，对线粒体苹果酸酶缺陷细胞的综合代谢组学和分子研究揭示了 NADPH 产生减少以及随之而来的高水平活性氧。这些变化激活 AMP 激活蛋白激酶（AMPK；参见 602739），反过来，它直接抑制甾醇调节元件结合蛋白 1（SREBP1；184756）指导的其直接靶标的转录，包括支链氨基酸转氨酶 2 基因 BCAT2（113530）。BCAT2 催化氨基从支链氨基酸转移到 α-酮戊二酸，从而再生谷氨酸，其部分功能是支持核苷酸从头合成。因此，线粒体苹果酸酶缺乏会导致 NADPH 产生受损，为治疗大部分诊断为难治性胰腺癌的患者提供了主要的“附带致死”治疗策略。

Shi 等人从分泌性胰腺癌疾病介质和潜在分子机制的系统蛋白质组学研究开始（2019）揭示白血病抑制因子（LIF; 159540）是激活的胰腺星状细胞作用于癌细胞的关键旁分泌因子。药理 LIF 阻断和基因 Lifr 缺失均显着减缓了肿瘤进展，并增强了化疗的疗效，延长了胰腺导管腺癌小鼠模型的生存期，主要是通过调节癌细胞分化和上皮间质转化状态。此外，在小鼠模型和人胰腺导管腺癌中，胰腺中 LIF 的异常产生仅限于病理条件，并与胰腺导管腺癌的发病机制相关。

▼ 遗传

班克等人（2000）估计 10% 或更多的胰腺癌患者以常染色体显性遗传模式遗传风险。

▼ 群体遗传学

McWilliams 等人（2005）分析了 426 名胰腺癌患者的家族史问卷，并使用年龄和性别调整后的发病率，将 3,355 名一级亲属报告的恶性肿瘤患病率与监测、流行病学和最终结果（SEER）项目的人口数据进行了比较。麦克威廉姆斯等人（2005）发现胰腺癌先证者的一级亲属患胰腺癌和肝癌的风险增加（分别为 1.88 倍和 2.7 倍）；当先证者在 60 岁之前被诊断时，胰腺癌的风险几乎增加了 3 倍，但该亚组中其他恶性肿瘤的风险没有增加。

▼ 发病机制

伯曼等人（2003）证明，多种消化道肿瘤，包括大多数起源于食道、胃、胆道和胰腺（但不是结肠）的肿瘤，显示出刺猬通路活性增加，而这种活性可被刺猬通路拮抗剂环杷明抑制。环巴明还在体外抑制细胞生长，并在体内引起异种移植肿瘤的持久消退。与戈林综合征的肿瘤（109400）不同，这些消化道肿瘤的途径活性和细胞的生长是由刺猬配体的内源性表达驱动的，如Sonic刺猬的存在（SHH; 600725）和印度刺猬（IHH; 600726）的途径，并在HEDDERIGS; 600726）的范围内（IHH; 600726）的途径所表明的那样，HENDERING;外源刺激性配体的戏剧性生长刺激活性。伯曼等人（2003）得出的结论是，他们的结果确定了一组常见的致死性恶性肿瘤，其中肿瘤生长所必需的刺猬蛋白通路活性不是通过突变而是通过配体表达激活的。

塞耶等人（2003）报道Sonic humighog在胰腺腺癌及其癌前病变、胰腺上皮内瘤变中异常表达。Pdx1-（600733） Shh 小鼠（其中 Sonic Hedgehog 在胰腺内胚层中错误表达）的胰腺出现异常管状结构，这是人胰腺上皮内瘤变 -1 和 -2 的表型。此外，这些胰腺上皮内瘤变样病变还包含Kras（190070）突变和过度表达的Erbb2（164870），这是在人类胰腺癌进展早期发现的基因突变。此外，hedgehog信号在原发性和转移性胰腺腺癌建立的细胞系中仍然活跃。尤其，环杷明抑制hedgehog信号传导可在体外和体内诱导部分胰腺癌细胞系的细胞凋亡并阻止其增殖。塞耶等人（2003）得出的结论是，他们的数据表明刺猬信号通路可能在胰腺癌的发生中具有早期且关键的作用，并且刺猬信号传导的维持对于异常增殖和肿瘤发生很重要。

琼斯等人（2008）对 24 种胰腺癌进行了全面的遗传分析。他们确定了这些样本中 23,219 个转录本的序列，代表 20,661 个蛋白质编码基因。然后，他们使用含有大约 100 万个 SNP 探针的微阵列来寻找肿瘤 DNA 中的纯合缺失和扩增。琼斯等人（2008）发现胰腺癌平均包含 63 个基因改变，其中大多数是点突变。这些改变定义了一组核心的 12 条细胞信号传导途径和过程，其中每一条在 67% 至 100% 的肿瘤中都发生了基因改变。使用下一代合成测序技术对这些肿瘤的转录组进行分析，为这些途径和过程的重要性提供了孤立证据。琼斯等人（2008）得出的结论是，只有深入分析基因组的编码区域，基因改变的核心途径和调控过程才会变得明显。作者认为，通过突变导致这些核心途径和过程的失调可以解释胰腺肿瘤发生的主要特征。与胰腺肿瘤发生有关的 12 条信号通路包括细胞凋亡、DNA 损伤控制、G1/S 相变调节、hedgehog 信号传导、同种细胞粘附、整联蛋白信号传导、C-Jun（165160） N 末端激酶信号传导、KRAS（190070）信号传导、侵袭调节、除 KRAS 之外的小 GTPase 依赖性信号传导、TGF-β（190180）信号传导和 WNT（参见 164975）/非ch（190198）信号。作者认为，通过突变导致这些核心途径和过程的失调可以解释胰腺肿瘤发生的主要特征。与胰腺肿瘤发生有关的 12 条信号通路包括细胞凋亡、DNA 损伤控制、G1/S 相变调节、hedgehog 信号传导、同种细胞粘附、整联蛋白信号传导、C-Jun（165160） N 末端激酶信号传导、KRAS（190070）信号传导、侵袭调节、除 KRAS 之外的小 GTPase 依赖性信号传导、TGF-β（190180）信号传导和 WNT（参见 164975）/非ch（190198）信号。作者认为，通过突变导致这些核心途径和过程的失调可以解释胰腺肿瘤发生的主要特征。与胰腺肿瘤发生有关的 12 条信号通路包括细胞凋亡、DNA 损伤控制、G1/S 相变调节、hedgehog 信号传导、同种细胞粘附、整联蛋白信号传导、C-Jun（165160） N 末端激酶信号传导、KRAS（190070）信号传导、侵袭调节、除 KRAS 之外的小 GTPase 依赖性信号传导、TGF-β（190180）信号传导和 WNT（参见 164975）/非ch（190198）信号。

坎贝尔等人（2010）利用 DNA 测序的进展来注释 13 名胰腺癌患者的基因组重排，并探索转移之间的克隆关系。坎贝尔等人（2010）发现胰腺癌发生重排，表明端粒功能障碍和细胞周期控制异常，即 G1 至 S 相转变失调，且 G2-M 检查点完整。这些会引发癌症基因的扩增，并且主要发生在癌症发展的早期阶段，而不是疾病的后期阶段。癌症扩散后，基因组不稳定性经常持续存在，导致不同转移灶之间持续平行甚至趋同进化。坎贝尔等人（2010）发现证据表明转移起始细胞之间存在遗传异质性，播种转移可能需要超出原发肿瘤所需的驱动突变，并且跨转移的系统发育树显示器官特异性分支。坎贝尔等人（2010）得出的结论是，他们的数据证明了癌症遗传变异的丰富性，这是由基因组不稳定性和进化选择的串联力量带来的。

矢田等人（2010）使用通过对 7 个胰腺癌转移瘤的基因组进行测序而生成的数据来评估原发性癌症和转移性癌症之间的克隆关系，并发现引起远处转移的克隆群体在原发性癌中有所代表，但这些克隆是从原始亲本非转移性克隆遗传进化而来的。因此，转移瘤的遗传异质性反映了原发癌内的遗传异质性。对胰腺癌遗传进化的时间进行了定量分析，表明起始突变的发生和亲本非转移创始细胞的诞生之间至少有十年的时间。获得转移能力至少还需要5年，患者平均2年后死亡。矢田等人。

儿子等人（2013）报道了在人胰腺导管腺癌细胞（PDAC）细胞中鉴定出肿瘤生长所需的谷氨酰胺使用的非经典途径。虽然大多数细胞使用谷氨酸脱氢酶（GLUD1; 138130）在线粒体中将谷氨酰胺衍生的谷氨酸转化为 α-酮戊二酸，为三羧酸循环提供燃料，但 PDAC 依赖于一种独特的途径，其中谷氨酰胺衍生的天冬氨酸被转运到细胞质中，在细胞质中它可以被天冬氨酸转氨酶（GOT1; 138180）转化为草酰乙酸。随后，这种草酰乙酸转化为苹果酸，然后转化为丙酮酸，表面上增加了 NADPH/NADP+ 比率，这可能会维持细胞氧化还原状态。重要的是，PDAC 细胞强烈依赖于这一系列反应，因为谷氨酰胺剥夺或该途径中任何酶的遗传抑制都会导致活性氧的增加和还原型谷胱甘肽的减少。此外，这一系列反应中任何组分酶的敲低也会导致体外和体内 PDAC 生长的显着抑制。此外，Son 等人（2013）确定谷氨酰胺代谢的重编程是由致癌 KRAS 介导的，KRAS 是 PDAC 的标志性遗传改变，通过转录上调和抑制该途径中的关键代谢酶。儿子等人（2013）确定谷氨酰胺代谢的重编程是由致癌 KRAS 介导的，KRAS 是 PDAC 的标志性遗传改变，通过转录上调和抑制该途径中的关键代谢酶。儿子等人（2013）确定谷氨酰胺代谢的重编程是由致癌 KRAS 介导的，KRAS 是 PDAC 的标志性遗传改变，通过转录上调和抑制该途径中的关键代谢酶。

Rosenfeldt 等人在 PDAC 人源化转基因小鼠模型中（2013）表明自噬在肿瘤发展中的作用与肿瘤抑制因子 p53 的状态有内在联系（191170）。胰腺中含有激活的 Kras 致癌等位基因（PDAC 中最常见的突变事件）的小鼠会出现少量癌前病变，随着时间的推移，这些病变会随机发展为 PDAC。然而，同样缺乏必需自噬基因 Atg5（604261）或 Atg7（608760）的小鼠会积累低度、癌前胰腺上皮内瘤变病变，但向高度胰腺上皮内瘤变和 PDAC 的进展受阻。与此形成鲜明对比的是，在含有致癌 Kras 且缺乏 p53 的小鼠中，自噬的丧失不再阻止肿瘤进展，反而加速了肿瘤的发生。代谢分析显示葡萄糖摄取增强和合成代谢途径丰富，这可以促进肿瘤生长。罗森菲尔德等人（2013）还表明，用自噬抑制剂羟氯喹治疗小鼠可显着加速含有致癌 Kras 但缺乏 p53 的小鼠的肿瘤形成。

胰腺导管腺癌（PDA）的发病机制需要高水平的自噬，这是一种保守的自我降解过程。佩雷拉等人（2015）表明 PDA 中的自噬诱导是更广泛的转录程序的一部分，该程序协调溶酶体生物合成和功能的激活以及营养物清除，由 MiT/TFE 转录因子家族介导。在人 PDA 细胞中，MiT/TFE 蛋白（MITF，156845；TFE3，314310；和 TFEB，600744）与控制其细胞质滞留的调节机制脱钩。核输入的增加反过来又驱动连贯基因网络的表达，这些基因诱导高水平的溶酶体分解代谢功能，这对 PDA 生长至关重要。无偏见的整体代谢物分析表明，MiT/TFE 依赖性自噬溶酶体激活是维持细胞内氨基酸池所必需的。佩雷拉等人（2015）得出的结论是，他们的结果确定 MiT/TFE 蛋白是胰腺癌代谢重编程的主要调节因子，并证明汇聚在溶酶体上的清除途径的转录激活是侵袭性恶性肿瘤的一个新标志。

塞弗特等人（2016）报道，坏死体的主要成分、受体相互作用蛋白 RIP1（603453）和 RIP3（605817）在 PDA 中高度表达，并且化疗药物吉西他滨进一步上调。细胞质 SF3B3（605592）是组蛋白脱乙酰酶复合物的一个亚基，在 PDA 中以 RIP1/RIP3 依赖性方式表达，其同源受体 MINCLE（609962）在肿瘤浸润骨髓细胞中表达上调。SAP130 连接 MINCLE 会促进肿瘤发生，而 MINCLE 的缺失可防止肿瘤发生，并对 RIP3 缺失诱导的肿瘤微环境的免疫原性重编程进行表型复制。细胞耗竭表明，虽然抑制性巨噬细胞促进 PDA 中的肿瘤发生，但当 RIP3 或 MINCLE 被删除时，它们就会失去免疫抑制作用。因此，在具有完整 RIP3 或 MINCLE 信号传导的小鼠中，不能防止 PDA 进展的 T 细胞在缺乏 RIP3 或 MINCLE 的情况下被重新编程为抗肿瘤免疫不可或缺的介质。塞弗特等人（2016）得出的结论是，他们的工作描述了坏死性凋亡诱导的 CXCL1 和 MINCLE 信号传导的并行网络，这些信号促进巨噬细胞诱导的适应性免疫抑制，从而促进 PDA 进展。

贝利等人（2016）对 456 例胰腺导管腺癌进行了整合基因组分析，并鉴定了 32 个反复突变的基因，这些基因聚集成 10 条通路：KRAS、TGF-β、WNT、NOTCH、ROBO/SLIT 信号传导（见 602430）、G1/S 转变、SWI-SNF（见 603111）、染色质修饰、DNA 修复和 RNA 加工。表达分析定义了 4 个亚型：（1）鳞状；（2）胰祖细胞；（3）具有免疫原性；（4）与组织病理学特征相关的异常分化的内分泌外分泌（ADEX）。鳞状肿瘤富含 TP53（191170）和 KDM6A（300128）突变、TP63-δ-N（603273）转录网络的上调以及胰腺内胚层细胞命运决定基因的高甲基化，并且预后不良。胰腺祖细胞肿瘤优先表达参与早期胰腺发育的基因（FOXA2（600288）/FOXA3（602295）；PDX1, 600733；和 MNX1, 142994）。ADEX 肿瘤表现出调节参与 KRAS 激活、外分泌（NR5A2, 604453 和 RBPJL, 616104）和内分泌分化（NEUROD1, 601724 和 NKX2-2, 604612）网络的基因上调。免疫原性肿瘤含有上调的免疫网络，包括参与获得性免疫抑制的途径。

为了研究聚糖变化在胰腺疾病中的作用，Engle 等人（2019）在小鼠中诱导表达人岩藻糖基转移酶 3（FUT3; 111100）和 β-1,3-半乳糖基转移酶-5（B3GALT5; 604066），重建聚糖唾液酸刘易斯，也称为碳水化合物抗原 19-9（CA19-9）。值得注意的是，小鼠中 CA19-9 的表达导致快速而严重的胰腺炎，并导致表皮生长因子受体（EGFR）信号过度激活。从机制上讲，基质细胞蛋白 fibulin-3（FBLN3；601548）的 CA19-9 修饰增加了其与 EGFR 的相互作用，并且阻断 fibulin-3、EGFR 配体或 CA19-9 可防止类器官中 EGFR 过度激活。CA19-9 介导的胰腺炎是可逆的，并且可以用 CA19-9 抗体抑制。CA19-9还与Kras（G12D）癌基因（190070. 0003）产生侵袭性胰腺癌。恩格尔等人（2019）得出的结论是，他们的发现表明 CA19-9 与胰腺炎和胰腺癌的病因有关，并提名 CA19-9 作为治疗靶点。

姚等人（2019）开发了一个无偏见的功能靶标发现平台来查询胰腺导管腺癌表面组的致癌 KRAS 依赖性变化，该平台揭示了 syndecan-1（SDC1; 186355）是一种在细胞表面被致癌 KRAS 上调的蛋白质。SDC1 定位于细胞表面，调节巨胞饮作用，这是一种促进胰腺导管腺癌细胞生长的重要代谢途径，对于疾病的维持和进展至关重要。

诺塔等人（2016）追踪了肿瘤富集基因组中 DNA 拷贝数的变化及其相关重排，发现胰腺癌肿瘤发生既不是渐进的，也不遵循公认的突变顺序。所分析的三分之二的肿瘤具有与有丝分裂错误相关的复杂重排模式，与作为主要进化轨迹的间断平衡一致。在一部分病例中，此类错误的后果是同时而非顺序地敲除可能引发侵袭性癌症生长的典型肿瘤前遗传驱动因素。诺塔等人（2016）得出的结论是，这些发现挑战了胰腺癌的胰腺上皮内肿瘤（PanIN）进展模型，并为导致这些侵袭性肿瘤的突变过程提供了见解。

艾库特等人（2019）表明真菌从肠腔迁移到胰腺，这与胰腺导管腺癌（PDA）的发病机制有关。与正常胰腺组织相比，人类和小鼠 PDA 肿瘤中的真菌数量增加了约 3,000 倍。根据α和β多样性指数，PDA肿瘤的真菌生物组的组成与肠道或正常胰腺的真菌生物组的组成不同。具体来说，在小鼠和人类中，浸润 PDA 肿瘤的真菌群落中马拉色菌物种显着富集。在PDA的缓慢进展和侵袭性模型中，真菌生物组的消融可以防止肿瘤生长，并且马拉色菌属物种的重新繁殖，而不是念珠菌属、酵母菌属或曲霉属的物种，加速了肿瘤发生。艾库特等人（2019）还发现，致癌进展需要甘露糖结合凝集素（MBL2; 154545）的连接，该凝集素与真菌壁的聚糖结合以激活补体级联，而肿瘤外区室中 MBL 或 C3（120700）的缺失，或肿瘤细胞中 C3AR（605246）的敲低，都可以防止肿瘤生长。此外，真菌生物组的重编程并没有改变 Mbl 缺失或 C3 缺陷小鼠的 PDA 进展。艾库特等人（2019）的结论是，他们的工作表明，病原真菌通过激活 MBL 驱动补体级联反应，从而促进 PDA。而肿瘤外区室中 MBL 或 C3（120700）的缺失，或肿瘤细胞中 C3AR（605246）的敲除，都可以防止肿瘤生长。此外，真菌生物组的重编程并没有改变 Mbl 缺失或 C3 缺陷小鼠的 PDA 进展。艾库特等人（2019）的结论是，他们的工作表明，病原真菌通过激活 MBL 驱动补体级联反应，从而促进 PDA。而肿瘤外区室中 MBL 或 C3（120700）的缺失，或肿瘤细胞中 C3AR（605246）的敲除，都可以防止肿瘤生长。此外，真菌生物组的重编程并没有改变 Mbl 缺失或 C3 缺陷小鼠的 PDA 进展。艾库特等人（2019）的结论是，他们的工作表明，病原真菌通过激活 MBL 驱动补体级联反应，从而促进 PDA。

铁死亡是细胞死亡的一种形式，是由脂质 ROS 灾难性积累引起的。致癌信号传导会提高许多肿瘤类型中脂质 ROS 的产生，并被氨基酸半胱氨酸衍生的代谢物所抵消。巴格利等人（2020）表明，通过系统 x（C）- 导入氧化半胱氨酸（胱氨酸）是 PDAC 的关键依赖性。PDAC 细胞使用半胱氨酸合成谷胱甘肽和辅酶 A，两者共同下调铁死亡。Badgley 等人研究基因工程小鼠（2020）发现系统 x（C）- 亚基 Slc7a11（607933）的缺失会诱导肿瘤选择性铁死亡并抑制 PDAC 生长。通过使用半胱氨酸酶（一种消耗半胱氨酸和胱氨酸的药物）重复了这一过程，证明了一种诱导 PDAC 铁死亡的可转化方法。

山本等人（2020）表明，在 PDAC 中，主要组织相容性复合物 I 类（MHC-I；参见 142800）分子通过涉及受体 NBR1 的自噬依赖性机制选择性地靶向溶酶体降解（166945）。PDAC 细胞在细胞表面表现出 MHC-I 表达减少，而是表现出定位于自噬体和溶酶体中。自噬的抑制可恢复 MHC-I 的表面水平，并改善抗原呈递，增强抗肿瘤 T 细胞反应，并减少同系宿主小鼠中的肿瘤生长。通过耗尽 CD8+ T 细胞或减少 MHC-I 的表面表达，可以逆转自噬抑制的抗肿瘤作用。自噬的抑制与双重免疫检查点阻断疗法协同作用，导致抗肿瘤免疫反应增强。

胰腺神经内分泌肿瘤

希菲等人（2011）评估了胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）的端粒状态，其中 ATRX（300032）和 DAXX（603186）突变状态已通过 Sanger 测序确定。端粒特异性 FISH 显示，41 个 PanNET 中的 25 个（61%）显示出大的、超亮的端粒 FISH 信号，这是不依赖于端粒酶的端粒维持机制（称为端粒选择性延长）的几乎普遍特征。ATRX 和 DAXX 基因突变均与 ALT 阳性显着相关（每个基因的 P 值均小于 0.008）。所有 19 例（100%）具有 ATRX 或 DAXX 基因突变的 PanNET 均为 ALT 阳性，而 20 例未检测到突变的病例中有 6 例为 ALT 阳性。为了确定 ATRX 和 DAXX 基因突变是否可能与 ALT 表型更普遍相关，Heaphy 等人。

▼ 诊断

Melo 等人使用质谱分析（2015）鉴定了一种细胞表面蛋白聚糖，glypican-1（GPC1; 600395），专门富集在癌细胞来源的外泌体上。使用流式细胞术从癌症患者和小鼠的血清中监测和分离 GPC1 阳性的循环外泌体。在胰腺癌患者的血清中检测到 GPC1 阳性的循环外泌体，具有绝对的特异性和敏感性，可将健康受试者和良性胰腺疾病患者与早期和晚期胰腺癌患者区分开来。GPC1 阳性循环外泌体的水平与肿瘤负荷以及手术前后患者的生存率相关。来自患有自发性胰腺肿瘤的患者和小鼠的 GPC1 阳性循环外泌体携带特定的 KRAS（190070）突变，尽管 MRI 发出阴性信号，但仍可靠地检测到小鼠的胰腺上皮内病变。梅洛等人（2015）得出的结论是，GPC1 阳性循环外泌体可能作为一种潜在的无创诊断和筛查工具来检测胰腺癌的早期阶段，以促进可能的治愈性手术治疗。

▼ 测绘

关联待确认

阿蒙达多蒂尔等人（2009）进行了一项胰腺癌的 2 阶段全基因组关联研究，对来自 12 个前瞻性队列和 1 项医院病例对照研究的 1,896 名胰腺癌患者和 1,939 名对照者的超过 500,000 个 SNP 进行了基因分型。作者对这些群体以及来自 8 项病例对照研究的另外 2,457 名受影响个体和 2,654 名对照进行了综合分析，并根据研究、性别、血统和 5 个主要成分进行了调整。他们确定了 9q34 上的一个位点与以 SNP rs505922 标记的胰腺癌之间的关联（组合 P = 5.37 x 10（8）；每个等位基因的乘法比值比 1.20；95% CI 1.12-1.28）。该 SNP 对应到 ABO 血型基因（110300）的第一个内含子。rs505922 的保护性等位基因 T 与 ABO 基因座的 O 等位基因完全连锁不平衡，

彼得森等人（2010）对来自 12 项前瞻性队列研究和 8 项病例对照研究的 3,851 名受影响个体和 3,934 名未受影响的对照进行了胰腺癌全基因组关联研究。Petersen 等人基于基因型趋势效应的逻辑回归模型，并根据研究、年龄、性别、自我描述的血统和 5 个主成分进行了调整（2010）鉴定了 8 个 SNP，对应到染色体 13q22.1、1q32.1 和 5p15.33 上的 3 个位点。两个相关的 SNP，rs9543325（p = 3.27 x 10（-11），每个等位基因比值比 1.26，95% CI 1.18-1.35）和 rs9564966（p = 5.86 x 10（-8），每个等位基因比值比 1.21，95% CI 1.13-1.30）对应到染色体 13q22.1 上的非基因区域。1q32.1 上的 5 个 SNP 对应到 NR5A2（604453），最强信号位于 rs3790844（p = 2.45 x 10（-10），每个等位基因比值比 0.77，95% CI 0.71-0.84）。单个 SNP rs401681（p = 3.66 x 10（-7），每个等位基因比值比 1.19，95% CI 1.11-1.27）对应到 5p15.33 上的 CLPTM1L（612585）-TERT（187270）位点，该位点与多种癌症相关。彼得森等人（2010）的结论是，他们的研究确定了胰腺癌的常见易感位点，值得进行后续研究。

通过全基因组关联分析，Zheng 等人（2016）在 LINC00673 基因（617079）（rs11655237）的外显子 4 中发现了一个 GA SNP，该 SNP 与中国汉族人群中胰腺导管腺癌的易感性相关。rs11655237 的 A 等位基因预计会改变 LINC00673 的局部结构，并引入 microRNA-1231（MIR1231；617040）的潜在结合位点。报告基因检测证实，MIR1231以剂量依赖性方式抑制具有rs11655237的A等位基因的LINC00673的表达，但对具有rs11655237的G等位基因的LINC00673没有影响。MIR1231 对 LINC00673 的等位基因特异性靶向抑制了 LINC00673 对 PTPN11（176876）通路的调节，从而促进携带 rs11655237 A 等位基因的个体中的肿瘤细胞生长。

▼ 分子遗传学

KRAS2 的突变

KRAS2 基因（190070）密码子 12 的点突变发生在 75% 至 90% 的胰腺癌中（Almoguera 等，1988），并且也发生在胰腺上皮内瘤变（一种假定的胰腺癌前体病变）病灶中（Hruban 等，2000）。埃文斯等人（1995）分析了来自患有常染色体显性胰腺癌、先患糖尿病和外分泌功能不全的大谱系患者的胰腺肿瘤中的该基因。糖尿病的存在通常在癌症诊断前数年出现，从而可以识别那些遗传了易感等位基因的人。分析的所有 3 个人的胰腺组织均显示 KRAS 点突变，并且所有 3 个人的突变均位于密码子 13。

CDKN2A 突变

尽管在 85% 或更多的胰腺腺癌病例中发现了 KRAS 突变，并且至少在 50% 的病例中发现了 p53 突变（191170），但人们对胰腺癌发生过程中发生的遗传变化知之甚少。卡尔达斯等人（1994）描述的实验表明 p16 基因（CDKN2A; 600160）的突变（他们将其称为 MTS1）是胰腺腺癌的常见原因。

刘等人（1995）发现 50% 的胰腺癌细胞系 CDKN2 基因的外显子 1 和 2 都有缺失；此外，根据 DNA 测序，另外 30% 的胰腺癌细胞系含有点突变或微缺失。

Whelan 等人提供了 CDKN2 在胰腺肿瘤发生中作用的进一步证据（1995），他描述了一个罹患胰腺癌、黑色素瘤以及可能与 CDKN2 突变共分离的其他类型肿瘤的风险增加的家族（600160.0005）。

在一项基于人群的研究中，Ghiorzo 等人（2012）在 225 名意大利胰腺癌患者中，有 13 名（5.7%）发现了 CDKN2A 突变。6 名患者携带常见的 G101W 突变（600160.0005），这是最常见的突变。在16名有癌症家族史（包括胰腺癌和黑色素瘤）的先证者中，5名（31%）被发现携带CDKN2A突变。突变频率范围从有 2 名受影响成员的家庭中的 20% 到有 3 名受影响成员的家庭中的 50%。研究结果表明CDKN2A是意大利胰腺癌家族的主要易感基因。

BRCA2 突变

有关 BRCA2 基因突变（600185）导致的胰腺癌易感性的信息，请参阅 613347。

PALD 突变

请参阅 606856，了解有关由于 PALD 基因突变（608092）导致的常染色体显性胰腺癌的信息。

PALB2 突变

有关 PALB2 基因（610355）突变导致的胰腺癌易感性的信息，请参阅 606856。

BRCA1 突变

阿尔-苏赫尼等人（2008）发现 7 名携带杂合种系 BRCA1 突变的胰腺癌患者中有 5 名（71%）的胰腺肿瘤 DNA 中 BRCA1 基因座（113705）杂合性丢失（参见例如 113705.0003 和 113705.0018）。4 例胰腺肿瘤 DNA 可用于测序，其中 3 例显示野生型等位基因丢失。相比之下，9 名散发性胰腺癌且无种系 BRCA1 突变的患者中，只有 1 名（11%）在 BRCA1 基因座处显示 LOH。阿尔-苏赫尼等人（2008）得出结论，BRCA1 种系突变可能导致胰腺癌的发生，并建议考虑对具有这些突变的个体进行胰腺癌筛查计划。

轴突引导通路基因突变

比安金等人（2012）进行了外显子组测序和拷贝数分析，以确定前瞻性临床队列中的基因组畸变，该队列由 142 名早期（I 期和 II 期）散发性胰腺导管腺癌患者组成。对 99 个信息丰富的肿瘤的详细分析发现了显着的异质性，其中包括 2,016 个非沉默突变和 1,628 个拷贝数变异。比安金等人（2012）定义了 16 个显着突变的基因，重申了已知突变（KRAS, 190070; TP53, 191170; CDKN2A, 600160; SMAD4, 600993; MLL3, 606833; TGFBR2, 190182; ARID1A, 603024; 和 SF3B1, 605 590），并发现了新的突变基因，包括参与染色质修饰（EPC1，610999 和 ARID2，609539）、DNA 损伤修复（ATM；607585）和其他机制（ZIM2（参见 601483）；MAP2K4，601335；NALCN，611549；SLC16A4，603878；和玛吉亚6，300176）。与体外功能数据和动物模型的综合分析为这些遗传畸变在致癌作用中的潜在作用提供了支持证据。对反复突变基因的基于通路的分析概括了胰腺导管腺癌核心信号通路中的聚类，并在每个通路中鉴定了新的突变基因。比安金等人（2012）还发现了传统上被描述为轴突引导胚胎调节因子的基因中频繁且多样的体细胞畸变，特别是 SLIT/ROBO（见 603742）信号传导，这在小鼠睡美人转座子介导的胰腺癌体细胞诱变模型中也很明显，为轴突引导基因在胰腺癌发生中的潜在参与提供了进一步的支持证据。与体外功能数据和动物模型的综合分析为这些遗传畸变在致癌作用中的潜在作用提供了支持证据。对反复突变基因的基于通路的分析概括了胰腺导管腺癌核心信号通路中的聚类，并在每个通路中鉴定了新的突变基因。

UPF1突变

刘等人（2014）在 23 名患者中的 18 名胰腺腺鳞癌（ASC）肿瘤中发现了 UPF1 基因（601430）突变。刘等人（2014）还测试了其他 3 个无义介导的 RNA 衰变（NMD）基因——UPF2（605529）、UPF3A（605530）和 UPF3B（300298）——但没有检测到突变。UPF1 突变起源于体细胞，因为它们不存在于 18 名患者的匹配正常胰腺组织中。在所测试的 29 个非 ASC 胰腺肿瘤和 21 个肺鳞状细胞癌中也未检测到 UPF1 突变。刘等人（2014）得出结论，UPF1 突变是大多数胰腺腺鳞癌的独特特征。

多基因研究

珍等人（2015）对 727 名患有胰腺癌且有阳性家族史的无关先证者的种系 DNA 进行了 BRCA1（113705）和 BRCA2（600185）（包括删除和重排）、PALB2（610355）和 CDKN2A（600160）突变的检测。在这些先证者中，521 人符合家族性胰腺癌的标准（FPC；至少 2 名受影响的一级亲属）。FPC先证者中有害突变的患病率（排除意义不明的变异）为BRCA1，1.2%；BRCA2，3.7%；PALB2，0.6%；和CDKN2A，2.5%。检测到四种新的有害突变。FPC 先证者在 4 个基因中携带更多突变（8.0%）比非家族性胰腺癌先证者（3.5%; OR = 2.40, 95% CI 1.06-5.44, p = 0.03）。4 个基因中任何一个的有害突变检测呈阳性的概率高达 10.4%，

瓦德尔等人（2015）对 100 例胰腺导管腺癌进行了全基因组测序和拷贝数变异分析。导致基因破坏的染色体重排很普遍，影响已知在胰腺癌中重要的基因（TP53、SMAD4、CDKN2A、ARID1A 和 ROBO2，602431）以及胰腺癌发生的新候选驱动因素（KDM6A，300128 和 PREX2，612139）。结构变异模式将胰腺导管腺癌分为 4 种具有潜在临床实用性的亚型：这些亚型被称为稳定亚型、局部重排亚型、分散亚型和不稳定亚型。很大一部分具有局灶性扩增，其中许多含有可药物致癌基因，但个体患者患病率较低。基因组不稳定性与 DNA 维持基因（BRCA1、BRCA2、

关联待确认

Jermusyk 等人使用来自 9,013 名受影响个体和 12,452 名欧洲血统对照个体的全基因组关联研究（GWAS）数据（2021）对染色体 16q23.1 上的胰腺癌风险基因座进行了精细定位，并确定了包含 SNP rs72802365 的区域作为候选基因座。该区域的 584 bp 缺失变体删除了 CTRB2（619620）的外显子 6，导致截短的 166 个氨基酸蛋白缺乏全长 CTRB2 的 C 链，包括催化三联体中 3 个氨基酸中的 1 个，ser213。功能表征表明，截短的 CTRB2 蛋白失去胰凝乳蛋白酶活性，不被分泌，并在内质网（ER）中积累。差异表达分析表明，CTRB2 变体携带者的胰腺组织中 ER 应激途径上调，导致内质网应激水平增加并改变胰腺的翻译活性。荧光标记的截短的 CTRB2 蛋白保留在 ER 中，导致转染的胰腺细胞中 ER 通路相关基因的表达增加，从而导致 ER 应激。

胰腺神经内分泌肿瘤

焦等人（2011）通过确定 10 个非家族性 PanNET 的外显子序列，探索了胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）的遗传基础，然后筛选了另外 58 个 PanNET 中最常见的突变基因。最常见的突变基因指定了与染色质重塑有关的蛋白质：44% 的肿瘤在 MEN1（613733）中存在体细胞失活突变，43% 的肿瘤在编码由 DAXX（死亡域相关蛋白，603186）和 ATRX（300032）组成的转录/染色质重塑复合体的 2 个亚基之一的基因中存在突变。临床上，MEN1 和 DAXX/ATRX 基因的突变与更好的预后相关。焦等人（2011）还在 14% 的肿瘤中发现了 mTOR（601231）通路中的基因突变，这一发现可能用于对接受 mTOR 抑制剂治疗的患者进行分层。

▼ 历史

1988年，吉米·卡特总统的弟弟比利·卡特因胰腺癌去世，新闻媒体报道称，他的妹妹、传道者和信仰治疗师露丝·卡特·斯泰普尔顿（Ruth Carter Stapleton）因胰腺癌去世，享年 54 ，母亲则因胰腺癌、骨癌和乳腺癌去世，享年 85 岁。 1989 年 12 月 1 日，《纽约时报》宣布，卡特总统最后一位幸存的同胞格洛丽亚·卡特·斯潘（Gloria Carter Spann）被发现患有胰腺癌，“这种疾病杀死了他们的父亲、姐妹和兄弟，并导致了他们母亲的死亡。” 环境原因的可能性可能会增加，例如农用杀虫剂或致癌剂（例如黄曲霉毒素）。

▼ 动物模型

奥利弗等人（2009）研究了一种对临床使用的药物吉西他滨耐药的胰腺导管腺癌（PDA）小鼠模型，发现该模型中的肿瘤灌注不良且血管化不良，这些特性与人类 PDA 相同。奥利弗等人（2009）测试了吉西他滨在小鼠中的递送和功效是否可以通过联合施用 IPI-926 来改善，IPI-926 是一种通过抑制 Hedgehog 细胞信号传导途径来消耗肿瘤相关基质组织的药物。联合治疗使瘤内血管密度和吉西他滨瘤内浓度短暂增加，导致疾病短暂稳定。奥利弗等人（2009）得出结论，低效的药物输送可能是胰腺癌化疗耐药的一个重要因素。