SLIT-ROBO RHO GTP 酶激活蛋白 2; SRGAP2

SRGAP2A
SLIT-ROBO GTP 酶激活蛋白，RHO，2
SLIT-ROBO GAP 2
KIAA0456
甲醛结合蛋白 2；FNBP2

HGNC 批准的基因符号：SRGAP2

细胞遗传学位置：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:206,203,540-206,464,435（来自 NCBI）

▼ 描述

SRGAP2 基因编码一种高度保守的蛋白质，在皮质发育中发挥神经元迁移和分化的调节作用。SRGAP2 在智人和尼安德特人中具有 3 个旁系同源物（SRGAP2B，614703；SRGAP2C，614704；SRGAP2D，614705），但在类人猿中不存在。据推测，SRGAP2C 对 SRGAP2 功能的抑制有助于人类新皮质的进化（Dennis 等人，2012 年和 Charrier 等人，2012 年总结）。

▼ 克隆和表达

Ishikawa 等人通过筛选可能编码大脑中表达的大蛋白质的 cDNA（1997）鉴定了一种新的 cDNA，他们将其命名为 KIAA0456。KIAA0456 蛋白具有 1,095 个氨基酸，与 C1 RHOGAP（300023）具有 35.7% 的同一性。据预测它参与细胞信号传导/通讯。RT-PCR 分析检测到 KIAA0456 在胎盘、肾脏和卵巢中低水平表达，在所有其他测试组织中很少或没有表达。

SLIT 蛋白（例如 SLIT1；603742）引导神经元和白细胞通过 Roundabout 跨膜受体（例如 ROBO1；602430）迁移。Wong 等人使用酵母 2-杂交系统寻找与大鼠 Robo1 C 末端区域（氨基酸 1455 至 1657）相互作用的蛋白质（2001）从小鼠脑 cDNA 文库中分离出 20 个阳性克隆。其中八个克隆编码一个新的 Rho GTP 酶激活蛋白（GAP）家族，作者将其称为 SRGAP。小鼠 Srgap1、Srgap2 和 Srgap3 蛋白分别对应于人类 KIAA1304（606523）、KIAA0456 和 KIAA0411（606525）蛋白。SRGAP 包含 FCH 域、RHOGAP 域和 SH3 域。SRGAP2 中的 FCH 结构域与 SRGAP1、SRGAP3、C1 RHOGAP、CDC15 和 FER（176942）的 FCH 结构域相似。SRGAP2 中位于中心的 RHOGAP 结构域与 SRGAP1、SRGAP3 和 C1 RHOGAP 的 RHOGAP 结构域高度相似。SRGAP2 中的 SH3 结构域与 SRGAP1、SRGAP3、C1 RHOGAP 和 CSK（124095）中的相似。Northern 印迹分析在所有测试的组织中检测到 9.5、8.0 和 4.4 kb 的 SRGAP2 转录本，其中 4.4 kb 转录本最丰富。啮齿动物组织的原位杂交表明，Srgap1 和 Srgap2 在对 Slit 敏感的区域表达。

丹尼斯等人（2012）和 Charrier 等人（2012）表明 SRGAP2A 基因编码 1,071 个氨基酸的蛋白质，与其小鼠直系同源物 SRGAP2 具有 98% 的同一性。

通过原位杂交，Charrier 等人（2012）发现 SRGAP2A、SRGAP2B 和 SRGAP2C 在人类胎儿皮质的生发层（心室区和心室下区）中表达，其中神经祖细胞分裂产生有丝分裂后神经元。在皮质板中也检测到显着的表达。在表达 OCT4（164177）的未分化人胚胎干细胞中检测到低水平的 SRGAP2A、SRGAP2B 和 SRGAP2C，并随着这些细胞分化为神经元而增加。其他研究表明，SRGAP2A 及其人类特异性旁系同源物 SRGAP2C 在胎儿和成人的大脑和神经元中表达。SRGAP2C 与祖先 SRGAP2A 相互作用并抑制。查里尔等人（2012）表明 SRGAP2C 与 SRGAP2A 形成二聚体并抑制其在 COS-7 细胞中的膜变形特性，

▼ 基因功能

盖里尔等人（2009）表明小鼠 Srgap2 抑制神经元迁移并诱导神经突生长和分支。Srgap2 的敲除减少了前导过程的分支并增加了神经元迁移的速率。相反，全长 Srgap2 或其分离的 N 端 FBAR 结构域的过度表达会增加分支并抑制迁移。FBAR 结构域还诱导膜弯曲以及脂质体和单层囊泡中管状延伸的形成。全长 Srgap2 与激活的 Rac1（602048）相互作用强烈，与激活的 Cdc42（116952）和 RhoA（165390）相互作用较弱。Srgap2 的分离 GAP 结构域增加了 Rac1 的 GTP 水解速率，但不增加 RhoA、RhoG（179505）或 Cdc42 的 GTP 水解速率。GAP 结构域的突变降低了 Srgap2 抑制神经元迁移的能力，但并未消除。

查里尔等人（2012）发现 SRGAP2C（614704）在发育中和成人大脑中表达，并与祖先 SRGAP2 或 SRGAP2A 形成二聚体，以抑制其功能。在小鼠新皮质中，Srgap2 促进脊柱成熟并限制脊柱密度。SRGAP2C 的表达表现出 SRGAP2 缺陷。SRGAP2C 表达是持续径向迁移的基础，并导致人类特异性特征的出现，包括脊柱成熟过程中的幼态持续和较长脊柱的密度增加。查里尔等人（2012）得出的结论是，人类特异性旁系同源物对 SRGAP2A 功能的抑制有助于人类新皮质的进化，并在人类大脑发育过程中发挥重要作用。

▼ 基因结构

SRGAP2A 基因包含 22 个外显子（Dennis et al., 2012; Charrier et al., 2012），并向端粒转录（Dennis et al., 2012）。

库茨纳等人（2015）确定 SRGAP2A 基因有 23 个外显子，跨度超过 250 kb。外显子 1 是非编码的。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Ishikawa 等人（1997）将 KIAA0456 基因对应到 1 号染色体。

丹尼斯等人（2012）通过 FISH 将 SRGAP2A 基因定位到染色体 1q32.1。查里尔等人（2012）通过基因组序列分析将SRGAP2A基因定位到染色体1q32.1。

▼ 群体遗传学

Sudmant 等人通过分析 159 个人类基因组的短读长映射深度（2010）证明了对小至 1.9 kb 对（0 到 48 个拷贝）的绝对拷贝数的准确估计。苏德曼等人（2010）鉴定了 410 万个“单一独特核苷酸”位置，可提供区分特定拷贝的信息，并使用它们对高度重复的基因家族中特定旁系同源物的拷贝和内容进行基因分型。这些数据确定了与大脑发育相关的基因的人类特异性扩展，例如 GPRIN2（611240）和 SRGAP2，它们与神经突的生长和分支有关。还包括与小头畸形和大头畸形相关的大脑特异性 HYDIN2 基因（610813）；DRD5（126453），多巴胺 D5 受体；和 GTF2I（601679）转录因子，其中的删除与 Williams-Beuren 综合征（194050）患者等患者的视觉空间和社交能力缺陷有关。Sudmant 等人的数据（2010）还揭示了广泛的群体遗传多样性，特别是在基因 NPEPPS（606793）、UGT2B17（601903）和 NBPF1（610501）以及 LILRA3（604818）中，LILRA3（604818）是人类基因组中拷贝数分层程度最高的基因。此外，苏德曼等人（2010）检测到与人类基因转换一致的特征。这是人类基因组中按拷贝数分类最高的基因。此外，苏德曼等人（2010）检测到与人类基因转换一致的特征。这是人类基因组中按拷贝数分类最高的基因。此外，苏德曼等人（2010）检测到与人类基因转换一致的特征。

▼ 细胞遗传学

斋津等人（2012）报道了一名患有早期婴儿癫痫性脑病的日本女孩，她在出生后第二天就出现癫痫发作，随后表现出明显的发育迟缓。她还患有肌阵挛和高度节律失常。脑部核磁共振显示胼胝体变薄，皮质萎缩。荧光原位杂交（FISH）、Southern 杂交和反向 PCR 鉴定了一个从头平衡易位 t（1;9）（q32;q13），其中 1q32.1 断点位于片段重复内并破坏了 SRGAP2 基因。断点位于内含子5内，SRGAP2的外显子5被删除。9q13 断点似乎位于异染色质区域。斋津等人（2012）指出 Srgap2 已被证明在啮齿类动物发育中的大脑中特异性表达，

由于 SRGAP2A 已被证明在大脑发育中发挥重要作用，Dennis 等人（2012）检查了一大群发育迟缓的儿科病例（使用专门针对 SRGAP2A 的定量 PCR 检测测试了 1,602 名个体，以及 Cooper 等人（2011）报告的 15,767 名个体）是否存在潜在的拷贝数变异。丹尼斯等人（2012）鉴定了 6 个大型（大于 1 Mb）拷贝数变异（CNV），其中包括 3 个祖先 1q32 区域的缺失，但在 10,123 个对照中没有观察到类似的大型 CNV。由于 CNV 很大并且包含多个候选基因，Dennis 等人（2012）指出，这一观察结果并不能证明 SRGAP2A 剂量不平衡的致病性。然而，在 1 名患者中，近端断点位于 SRGAP2A 第一个内含子内，可能会破坏该基因。患者是一名 10 岁儿童，有癫痫病史、注意力缺陷障碍和学习障碍。核磁共振显示出多种脑部畸形，包括胼胝体后体发育不全。丹尼斯等人（2012）注意到 Saitsu 等人的报告（2012）在一名被诊断患有 West 综合征（见 308350）并表现出癫痫、智力障碍、皮质萎缩和胼胝体薄的 5 岁女孩中，SRGAP2A 内含子 6 内的从头平衡易位 t（1;9）（q32;q13）断裂。

▼ 进化

丹尼斯等人（2012）利用单倍体葡萄胎鉴定了参考基因组中缺失的高度相同的序列，并证实 SRGAP2 基因仅在人类中复制了 3 次。丹尼斯等人（2012）表明，大约 340 万年前，SRGAP2 的启动子和前 9 个外显子从 1q32.1（SRGAP2A）复制到 1q21.1（SRGAP2B; 614703）。随后，大约 2.4 年前和 100 万年前，两个较大的重复将 SRGAP2B 分别复制到染色体 1p12（SRGAP2C；614704）和近端 1q21.1（SRGAP2D；614705）。丹尼斯等人（2012）得出的结论是，他们的数据表明了一种机制，其中不完全复制创造了一种新的基因功能，拮抗父母 SRGAP2 的功能，在 2 至 3 百万年前“出生时”立即，

查里尔等人（2012）发现与新皮质发育有关的 SRGAP2 基因经历了 2 次人类特异性重复。作者发现 SRGAP2B 和 SRGAP2C 都是部分重复，并编码截短的 F-BAR 结构域。

丹尼斯等人（2012）观察到祖先 SRGAP2 蛋白序列在所研究的 10 个哺乳动物谱系中受到高度限制。在 SRGAP2A 直系同源物的前 9 个外显子内，人类和小鼠之间仅存在一个氨基酸变化，而非人类灵长类动物之间没有变化。这与人类特异性重复拷贝形成鲜明对比，人类特异性重复拷贝在不到 400 万年前与祖先 SRGAP2A 分歧，但积累了多达 7 个氨基酸替换（SRGAP2C 5 个，SRGAP2B 2 个），而同义变化只有 1 个。

丹尼斯等人（2012）观察到 SRGAP2B、SRGAP2C 和 SRGAP2D 在所有检测的非人类类人猿中都不存在，但在尼安德特人和丹尼索瓦人基因组中都存在。丹尼斯等人（2012）因此得出结论，自智人和尼安德特人大约 100 万年前分化以来，没有发生新的 SRGAP2 重复。

通过计算机分析，Kutzner 等人（2015）发现 4 个 FAM72 基因（见 614710）中的每一个都与 1 号染色体相反链上的 SRGAP2 基因配对。FAM72/SRGAP2 基因对存在于脊椎动物中，但只有原始人类，包括尼安德特人和丹尼索瓦人，有 4 个旁系同源 FAM72/SRGAP2 对。没有物种拥有 2 或 3 个 FAM72/SRGAP2 基因对，包括黑猩猩和大猩猩，它们只有 1 个这样的基因对。