肌萎缩侧索硬化症 6 伴或不伴额颞叶痴呆; ALS6

万斯等人（2009）报道了 8 个因 FUS 基因突变而患有 ALS 的家庭。20名受影响者中，性别分布均匀，平均发病年龄为44.5，平均生存期为33个月。发病部位各不相同：10 例为颈椎，5 例为腰椎，3 例为延髓。没有受影响的个体出现认知缺陷。对 3 名患者进行的详细神经病理学检查显示，脊髓中下运动神经元严重缺失，脑干中程度较轻，而背角神经元似乎未受影响。有证据表明背柱有轻度髓磷脂丢失，但只有 1 例患者皮质脊髓束严重苍白。运动皮层有轻度至中度上运动神经元损失。

休伊特等人（2010）报道了一名 69 岁男性，其主要表现为下运动神经元 ALS，累及下肢和上肢。他有明显的近端肌肉萎缩，伴有肩带周围的肌束颤动和反射减弱。下肢远端无力、近端肌束颤动、反射减弱。他没有神经系统疾病家族史，并在症状出现 42 个月后死于呼吸衰竭。尸检显示所有脊髓水平的下运动神经元均显着丧失，神经元和神经胶质细胞质内含物经 FUS 染色。休伊特等人（2010）还报道了一名无关的男性，他在 61 岁时患上了运动神经元疾病的进行性肌萎缩症，并以上肢发病。他的兄弟在 58 岁时也出现了类似的疾病，但没有 DNA。第一个患者的尸检显示下运动神经元明显缺失，神经胶质细胞质和核内含物被 p62 染色（SQSTM1；601530）。FUS 染色主要出现在神经元和神经胶质细胞的细胞核中，一些下运动神经元显示出强烈的细胞质 FUS 表达。

严等人（2010）总结了来自 25 个无关家族的 101 名 ALS6 患者的临床特征，这些患者携带 FUS 基因杂合突变。症状出现的平均年龄为 43.6 ，比 SOD1（147450）或 TARDBP（605078）突变患者观察到的年龄要早。一些 FUS 突变患者在青春期发病。FUS突变患者的平均症状持续时间为3.4年，88.6%的患者在不到4年内死亡，这表明与SOD1或TARDBP突变患者相比，疾病进展更快。大约 33.3% 的 FUS 突变患者表现为延髓发病，3 个家庭的一些受影响成员也出现额颞叶痴呆。

▼ 测绘

萨普等人的地图（2003）对 16 个患有家族性 ALS 的美国家系进行了连锁筛选，没有发现 SOD1 基因突变的证据（147450）。在 1 个家族中，他们鉴定了一个新的 ALS 基因座，命名为 ALS6，跨越染色体 16p12.1-q21 上的 51 cM（38 Mb）。在另一个家族中，他们在染色体 20p 上发现了一个新的基因座（ALS7；608031）。

鲁迪等人（2003）在一个患有 ALS 且没有 SOD1 突变或与已知 ALS 位点连锁的欧洲大家族（F1）中进行了全基因组连锁分析。家族 F1 中的单倍型分析将基因座缩小到约 30 cM 的区域，两侧为标记 D16S3075 和 D16S3112。随后，万斯等人（2009）使用 SNP 和另外 2 个受影响的家庭成员重复了全基因组扫描，并证实了与 16 号染色体的联系。

遗传异质性

阿巴尔哈伊尔等人（2003）对缺乏 SOD1 突变的英国 ALS 家族进行了基因组筛查，并确定了染色体 16q12.1-q12.2 上的一个假定位点。他们将分配细化为 14.74-cM（6.6-Mb）间隔。

▼ 分子遗传学

在 17 个不同的 ALS6 家族中，包括 Sapp 等人之前报道的 2 个家族（2003），Kwiatkowski 等人（2009）鉴定了 FUS 基因中的 13 个不同突变（例如，参见 137070.0001-137070.0004），其中包括外显子 15 中的 10 个突变。其中一个家族是近亲血缘关系，来自非洲西海岸附近的佛得角岛；该家族存在纯合突变（H517Q；137070.0001），呈常染色体隐性遗传。所有其他家族均具有杂合突变并显示常染色体显性遗传。萨普等人报告了另一个家庭（2003）。1 例 R521G 突变患者（137070.0002）的尸检显示脊髓前角和舌下核运动神经元丧失。免疫染色显示 FUS 聚集在细胞核和细胞质中，并且患者组织的细胞核中存在弥漫性泛素阳性，而对照组织则不然，这表明核蛋白发生了错误折叠。体外 RNA 结合研究表明，突变并不影响 RNA 寡聚物的结合。

万斯等人（2009）在 9 个 ALS6 家族中发现了 3 个 FUS 突变。Kwiatkowski 等人也发现了所有突变（2009）。Ruddy 等人报告了其中一个家庭（F1）（2003）。万斯等人（2009）证明野生型内源性 FUS 主要定位于细胞核。FUS 突变导致亚细胞错误定位，蛋白质滞留在细胞质中。科维亚特科夫斯基等人（2009）和万斯等人（2009）估计家族性 ALS 中 FUS 突变的频率约为 5%。

贝尔齐尔等人（2009）在 80 名家族性 ALS 患者中的 1 名（1.25%）和 405 名明显散发性 ALS 患者中的 3 名（0.74%）中鉴定出杂合 FUS 突变（参见，例如 137070.0004-137070.0005）。4 种突变中的 3 种发生在外显子 15。发病年龄范围为 32 至 80 ，无认知障碍；这些患者是法国人和法裔加拿大人。

蒂科齐等人（2009）在 97 名意大利家族性 ALS 患者中的 5 名（4%）中发现了 4 种不同的 FUS 突变，其中包括 2 种新突变。作者指出，所有受影响的个体都有近端肌肉对称无力的早期症状。一名患者出现痴呆症。

科拉多等人（2010）在 1,009 名意大利 ALS 患者（包括 964 名散发性疾病患者）中的 9 名中鉴定出 FUS 基因中的 7 种不同的错义突变，包括 6 种新突变（参见例如 137070.0006 和 137070.0007）。9 名携带 FUS 突变的患者中有两名有该疾病的家族史。此外，在外显子 5 和 6 的 2 个富含甘氨酸的区域中鉴定出 8 个不同的缺失和 2 个插入，但这些也在对照中发现，并被认为代表三联体重复长度多态性。总体而言，该人群中 0.7% 的散发性 ALS 和 4.4% 的家族性 ALS 中发现了致病性 FUS 突变。

休伊特等人（2010）在 42 名家族性 ALS 患者中，有 2 名（5%）发现了 FUS 基因杂合突变（137070.0008）。在 548 名散发性 ALS 患者中，有 1 名发现了不同的杂合突变（137070.0006）。这两种突变都位于蛋白质的 C 末端区域，这对于调节 DNA 和 RNA 结合很重要。休伊特等人（2010）假设该区域的破坏可能会破坏 FUS 的亚细胞分布，进而影响转录和 RNA 加工并赋予毒性功能增益。

米勒坎普斯等人（2010）在 162 名患有家族性 ALS 的法国先证者中，有 7 名（4.3%）发现了 5 种不同的 FUS 突变。所有突变均位于 FUS 基因的外显子 15 中。一名具有 FUS 突变（R521C; 137070.0004）的患者也是 ANG 基因突变（K17I; 105850.0002）的杂合子，该突变会导致 ALS9（611895）。总体而言，与其他 ALS 基因突变的携带者相比，FUS 突变携带者由于疾病进展迅速，发病年龄更早，寿命更短。FUS患者的发病部位是手臂（43%）、腿部（38%）或延髓肌（19%）。一名患者在 ALS 发病 5 个月后出现认知障碍。

威贝尔等人（2010）在 58 个患有 ALS 的德国家庭中，有 4 个（6.8%）发现了 FUS 基因中的 2 个不同的杂合突变（例如，参见 R495X；137070.0009）。在 133 名散发性疾病患者中未发现 FUS 突变。作者仅对包含外显子 13 至 15 的基因 C 端区域进行了测序。

严等人（2010）在 476 名家族性 ALS 患者中，有 25 名（5.6%）没有 SOD1（147450）或 TARDBP（605078）基因突变，鉴定出 16 种杂合 FUS 突变，包括 11 种新突变（例如，参见 137070.0010）。对FUS基因的所有外显子进行了筛查，但16个突变中有12个发生在外显子14和15。41名散发性ALS患者中未发现突变。

▼ 发病机制

在多种细胞系中，Ito 等人（2011）发现野生型 FUS 在翻译后被修饰和/或切割以产生各种大小的片段。免疫荧光研究显示野生型 FUS 定位于细胞核，而突变型 FUS 在 5% 至 13% 的细胞的细胞质和神经突中形成包涵体。这些包涵体没有显示出泛素化或与 TARDBP 直接相互作用的证据，但确实显示出应激颗粒的特征，应激颗粒是在细胞应激期间包装 mRNA 和 RNA 结合蛋白的细胞结构。删除结构表明 C 端 FUS 对于亚细胞分布和核定位至关重要，这是由 Ran GTPase（RAN1; 601179）依赖性机制介导的。C 末端的缺失导致应力颗粒的形成。伊藤等人。

▼ 命名法

Mackenzie 等人（2010）建议神经病理学术语“FTLD-FUS”用于具有 FUS 免疫阳性包涵体的额颞叶变性。