生长迟缓、发育迟缓和面部畸形; GDFD

生长迟缓、发育迟缓和面部畸形（GDFD）是一种常染色体隐性遗传的多发性先天性异常综合征，其特征是严重的精神运动迟缓、整体生长不良和面部特征畸形。 其他特征可能包括心脏畸形和耳聋（Daoud 等人，2016 年总结）。

▼ 临床特征

博伊塞尔等人（2009） 报道了一个巴勒斯坦阿拉伯近亲家庭，其中 9 人患有严重的多发性先天异常综合症，并在 3 岁时死亡。 临床特征为面粗糙、鼻孔前倾、唇缘薄、牙槽嵴突出、下颌后缩、舌突出等。 所有婴儿在婴儿期均出现严重发育迟缓，其中 3 名患有宫内生长迟缓。 6 名患者患有心脏缺陷，包括室间隔缺损、房室缺损和动脉未闭，4 名患者患有肥厚型心肌病。 所有患者都表现出严重的发育迟缓和小头畸形，不同程度地伴有无脑畸形、癫痫发作或 Dandy-Walker 畸形。 其他特征包括短颈、短指、趾甲发育不全、神经感觉性耳聋、脐疝、阴唇肥大、睾丸未降、腭裂和视盘异常。 1 名患者培养的皮肤成纤维细胞表现出形态改变，液泡和细胞碎片数量增加，寿命缩短，表明过早衰老。

达乌德等人（2016） 报道了一名 21 个月大的女孩，其父母是突尼斯近亲所生，患有严重的先天性异常综合症，其特征是生长迟缓、发育迟缓、全面发育严重迟缓且缺乏言语。 畸形的面部特征包括眶周丰满、鼻梁宽阔、鼻孔前倾、人中光滑长、朱红色上缘薄、嘴巴宽、下巴小。 其他特征包括动脉导管未闭、左心室肥大伴左心室心尖小梁过度化、马尔莫拉皮和听力损失。 脑成像显示脑实质减少、髓鞘形成延迟和胼胝体变薄。

▼ 分子遗传学

Boissel 等人在一个患有严重生长迟缓、发育迟缓和面部畸形的巴勒斯坦近亲家庭中进行了全基因组连锁分析，然后进行候选基因测序（2009） 鉴定了 FTO 基因的纯合突变（R316Q; 610966.0001）。

Daoud 等人发现，一名 21 个月大的女孩，其父母为突尼斯近亲，患有生长迟缓、发育迟缓和面部畸形（2016） 鉴定了 FTO 基因中的纯合错义突变（S319F; 610966.0002）。 该突变是通过靶向下一代测序发现的，并通过桑格测序证实。 体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白在热变性后没有完全重折叠，去甲基化活性降低，2-酮戊二酸（2OG）周转率降低。 研究结果与残留酶活性水平较低是一致的。 正如 Boissel 等人所观察到的，来自患者的皮肤成纤维细胞并未表现出增殖能力下降或过早衰老（2009），表明 S319F 突变降低了酶活性，但并未完全消除。